两种雾化吸入方案对气管支气管结核的近期疗效及不良反应观察

高云玲 陈晓红 陈素卿 王美英

·论著·

两种雾化吸入方案对气管支气管结核的近期疗效及不良反应观察

高云玲 陈晓红 陈素卿 王美英

结核,支气管； 定量雾化吸入器； 投药, 吸入； 治疗结果

气管支气管结核(tracheobronchial tuberculosis，TBTB)是指发生在气管、支气管黏膜、黏膜下层的结核病，因此也称支气管内膜结核(endobronchial tuberculosis，EBTB)。TBTB是肺结核的重要并发症，活动性肺结核患者10%～20%并发TBTB[1]。由于TBTB患者常伴有支气管局部的肉芽组织增生、溃疡、干酪性坏死、管腔狭窄等改变，组织破坏严重，药物难以渗入到病变部位，口服药物临床起效较慢[2]。TBTB局部病变组织内含有大量的结核分枝杆菌，约60%～70%的患者痰涂片抗酸染色阳性[3]。而痰菌阳性的患者作为结核病传播和流行的主要传染源，其传染性强、危害大，尤其是那些伴有慢性纤维空洞性肺结核的部分患者，因常规治疗效果不佳、空洞久治不愈而成为慢性传染源。因此，对这部分患者在全身化疗的基础上辅以药物雾化吸入治疗，能够提高药物在病灶的局部浓度，将弥补常规化疗药物的不足[4-5]；但是，由于受药物剂型、用药费用等因素的限制，文献报道及实际临床上所用药物与全身化疗方案中的药物大多不一致[6]，导致雾化吸入药物用法不符合指南用药基本原则[7]。目前，临床上在使用标准抗结核治疗方案H-R-Z-E的基础上较普遍辅以异烟肼和阿米卡星(H和Am)雾化治疗，这种治疗方案文献中广有报道[5,8-9]。但是，这种治疗方法临床疗效如何，是否如专家们所担心的那样会诱使耐药结核病的产生？这方面的研究较少见到报道。为此，本研究在标准化疗3H-R-Z-E/9H-R-E(H：异烟肼；R：利福平；Z：吡嗪酰胺；E：乙胺丁醇；强化期3个月，巩固期9个月)的基础上，采用2种不同方案雾化吸入，对照研究其疗效、不良反应、并发症及耐药性情况，以期为这部分患者建立最佳给药方案提供有意义的临床医学资料。

资料和方法

一、研究对象

1. 临床资料：收集2014年10月至2015年9月入住福建省福州肺科医院的痰标本菌阳气管支气管结核患者60例。采用随机化数字表法(从随机数字表中任意一个随机数字开始，向右连续抄下60个数字，每个数字分别对应1例患者，将这60个数字中所对应的00～49区间内的患者纳入异烟肼和利福平(H-R)治疗组(简称“A组”)，50～99区间内的患者纳入异烟肼和阿米卡星(H-Am)治疗组(简称“B组”)。

两组患者在性别、年龄、体质量指数(BIM)、并发症等方面的差异均无统计学意义(P值均>0.05)(表1)。60 例患者中，炎性浸润型19例(31.7%)，溃疡坏死型36例(60.0%)， 肉芽增殖型5例(8.3%)。

表1 两组患者基本情况比较

2. 纳入标准：(1)年龄18～70岁；(2)痰涂片抗酸杆菌阳性、培养抗酸杆菌阳性；(3)痰培养抗酸杆菌阳性、经菌种鉴定为结核分枝杆菌，并对一线抗结核药物敏感；(4)既往未服用或服用抗结核药物≤1个月的患者；(5)本研究经医院伦理委员会批准，所有患者均自愿签署《患者治疗知情同意书》。

3. 排除标准：(1)并发支气管哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、尘肺；(2)依从性差不能合作者及感知障碍、不能很好配合者；(3)妊娠期或哺乳期女性患者；(4)对研究药物过敏或不能耐受者；(5)伴发有严重的心、肺、肝、肾、脑、胃肠道及全身系统疾病者。

二、研究方法

1.治疗方法：两组均采用抗结核标准化疗方案3H-R-Z-E/9H-R-E。其中A组于强化期(3个月)辅以2次/d雾化吸入H-R(H：0.2 g/次；R：0.225 g/次)，B组2次/d雾化吸入H-Am(H：0.2 g/次；Am：0.2 g/次)。所有患者均每周1次行纤维支气管镜下清除气管支气管病变坏死组织，并按所在组别分别注入同雾化治疗相同的药物及剂量(即A组每次注入H：0.2 g,R：225 g；B组每次注入H：0.2 g，Am：0.2 g)，至局部坏死组织清除，黏膜表面光滑为止。两组患者住院期间的雾化治疗均在医院进行，出院后在家里进行，均经统一雾化操作培训，统一采用德国百瑞公司生产的雾化器(德国PARI GmbH 型号：038G)进行雾化。分别观察两组的临床症状、痰菌阴转时间、病灶吸收、空洞闭合、药物不良反应和并发症发生等情况。

2. 观察项目：(1)治疗前后发热、咳嗽、咯痰、咯血、气促、乏力等症状改善情况；(2)肺部病灶吸收和愈合、空洞闭合率；(3)药物不良反应及并发症发生率；(4)痰菌阴转率；(5)支气管镜下病灶吸收、管腔通畅情况。

3.评价标准：(1)临床症状：主要观察发热、咯血、气促、乏力等指标，以患者体温降至正常、不再咯血、气促、乏力明显改善为评价标准。由于患者咳嗽、咯痰往往会持续较长时间，甚至整个疗程，故不作为主要评价项目；(2)痰菌阴转：痰涂片检查每2周 1次, 以未检出结核分枝杆菌为阴性，检出为阳性；连续2个月痰菌阴性并且无复阳为阴转。痰菌阴转天数的计算以“自化疗开始至痰菌3次连续阴性后的第1次阴性日期为止；(3)肺部病灶吸收、空洞闭合：观察治疗后3、6、9个月胸部CT变化情况；(4)纤维支气管镜(简称“纤支镜”)镜下改变：观察支气管黏膜下浸润病灶和黏膜糜烂、溃疡、肉芽组织等吸收和愈合情况，以及管腔通畅情况；(5)药物不良反应：血常规、血生化项目变化情况以实验室标准为参考指标，其他项目(如胃肠道反应、皮肤瘙痒、心悸等)以患者主诉或相关检查结果判定；(6)耐药情况：所有患者均在治疗前和治疗3个月末、6个月末清晨留取深部痰标本或(和)支气管肺泡灌洗液行结核分枝杆菌培养，阳性菌株分离后做菌种鉴定和药物敏感性试验(简称“药敏试验”)。

4. 统计学分析：采用Excel软件数据录入，SPSS 20.0软件统计分析。定量资料服从正态分布采用t检验；数据服从偏态分布采用秩和检验。分类资料采用相对数进行统计描述，采用χ2检验进行数据分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.临床症状改善及痰菌阴转天数：两组患者在治疗前后临床症状改善时长为A组最快者2 d，最慢者20 d；B组最快者3 d，最慢者19 d，两组差异无统计学意义(Z=1.40，P=0.16)。而痰菌阴转天数为A组最快者6 d，最慢者50 d；B组最快者7 d，最慢者65 d，两组差异无统计学意义(Z=0.70，P=0.48)(表2)。

表2 两组患者治疗后临床症状改善及痰菌阴转天数情况

2. 纤支镜下所见病灶吸收和愈合情况：3、6、9个月末，A、B两组病灶吸收和愈合情况类似，差异无统计学意义(χ2值分别为1.99、1.14、0.35，P值均>0.05)(表3)。在治疗的第3个月末，A、B两组所有患者支气管镜下见黏膜下浸润病灶、黏膜糜烂、溃疡、肉芽组织等基本吸收，管腔通畅。

3.空洞变化情况：3、6个月末A、B两组空洞缩小闭合情况类似，差异无统计学意义(χ2值分别为1.25、2.12，P值均>0.05)；9个月末A组空洞缩小闭合率为90.48%(19/21)，B组空洞缩小闭合率为75.0%(15/20)，两组差异无统计学意义(χ2=1.78，P>0.05)(表4)。

表3 两组患者治疗3、6、9个月末病灶吸收情况比较

表4 治疗后不同观察时间点两组患者空洞变化情况

注 表中括号外数值为“患者空洞缩小或闭合例数”；括号内数值为“缩小或闭合率(%)”

表5 治疗后各种药物不良反应在两组患者中的发生率比较

注 同1例患者可能同时发生2种及2种以上不良反应；表中括号外数值为“不良反应发生率(%)”，括号内数值为“不良反应发生例数/患者总例数”

4.药物不良反应(ADR)：A组患者发生ADR 21例，发生率为70.0%，B组为24例，发生率为80.0%，其中严重的ADR 两组各有2例，经处理后好转，继续原方案治疗。另外，同一患者发生两种及以上ADR的A组有7例，B组有6例。两组患者雾化时均有不同程度的呛咳，经用药指导后均能顺利完成治疗。两组ADR发生类型、发生率差异无统计学意义(总发生率χ2=0.80，P>0.05)(表5)。

5.耐药情况：在治疗的第65天，所有患者痰菌均阴转，两组患者均未检测到耐药菌株。

讨 论

目前，国内对TBTB治疗主要采用在抗结核药物化疗的基础上，配合支气管镜下气道腔内介人治疗。如：经支气管镜气道内给药、冷冻术、球囊扩张术、热消融疗法、气道内支架置入术等。但由于介入性操作不是常规检查手段，对某些患者可能引起潜在性的气胸、结核分枝杆菌播散及继发性肺部感染等并发症[10]；同时，由于某些患者不易耐受，存在心理障碍，加之需要住院治疗费用较高。相关指南指出：长期反复行支气管镜检查、支气管镜下扩张，势必造成患者身心、经济上的负担，应认真权衡利弊[1]。因此，临床上常采用抗结核药物雾化吸入进行辅助治疗[5,11-15]，以期尽快改善病情，从而减少治疗的时间和频次。对于TBTB患者，尽管在全身有效抗结核基础上辅以雾化吸入，可以说是目前临床上默认的最有效的治疗方案，但是目前该治疗方法尚缺乏临床循证医学证据，以及前瞻性、多中心、随机对照研究。为了优化TBTB的治疗方案、解开这种治疗方案是否如专家们所担心的那样会诱使结核分枝杆菌产生耐药之谜，同时考察不同雾化方案在加快临床症状改善、缩短排菌时长、促进病灶吸收、利于空洞闭合等方面的优劣性，笔者分别以H和R及目前临床上常用的H和Am为2个雾化组做对照研究。 鉴于考虑到患者的疗效问题，因此本研究并未设立空白对照组。

雾化吸入是利用气体射流的原理，将药物撞击成微小颗粒，分散成悬浮于气体中的雾粒或微粒，通过吸入的方式沉积于呼吸道和(或)肺部。常用的雾化吸入方式有氧气驱动雾化吸入、压缩空气雾化吸入、超声雾化吸入[16]。超声雾化是将药物汽化成直径约为1～4 μm的微细雾粒，以满足细小气道的沉积需求。这种细而均匀的雾粒随患者吸气吸入气管、支气管、肺泡，经黏膜吸收而达到治疗目的[4]。其优点是药物起效快、局部药物浓度高，能将雾粒直接送入到支气管和肺泡靶器官，使病灶内的抗结核药物达到有效的杀菌浓度[17]。一般认为，结核病灶中存在A、B、C、D 4种不同状态的菌群：A菌群为持续生长繁殖菌；B菌群为间断繁殖菌；C菌群为酸性环境中半休眠状态菌；D菌群为休眠菌或称持留[18]。因此，在抗结核治疗的强化期辅以抗结核药物雾化吸入，提高局部组织的药物浓度，可将生长繁殖旺盛的A菌群和B菌群尽快杀灭[16]，以缩短排菌时间，阻断结核病的传播和流行。

一线抗结核药物中H可杀灭A菌群，R可杀灭B菌群[18]。然而，目前常用的雾化吸入药物并非H、R两种，大多与全身化疗药物不一致。如：局部雾化采用H、链霉素(S)、Am、左氧氟沙星(Lfx)、地塞米松，上述药品单用或联用，全身化疗药物为H、R、Z、E。有专家指出：经气道内局部所给药物应与全身化疗方案用药一致，否则，单独气道内长期局部应用易诱使结核分枝杆菌产生耐药性[7]。研究显示，患者初次治疗不规范、依从性差等均是耐多药结核病产生的危险因素[19-20]。

本研究中两组患者的ADR发生率均较高，可能是由于所选患者均为痰菌阳性患者，且空洞型肺结核患者比例高，空洞内存在大量结核分枝杆菌，病情相对严重，抗结核药物使用疗程长，导致高尿酸血症、肝功能损伤的患者较普通患者居多，并且同1例患者发生2种以上ADR者两组合计有13例，因此导致不良反应发生率分子累计值变大，而总样本量偏小，最终影响到总的ADR发生率。

本项目近期研究结果表明，雾化吸入治疗方案在促进临床症状改善、缩短排菌时长，病灶吸收率、空洞闭合率、药物不良反应发生率等方面，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。在9个月末两组病灶吸收和愈合率均达到93.00%以上，空洞缩小或闭合率A组达90.48%，B组达75.00%。在治疗的第65天，所有患者痰菌均阴转(根据“评价标准”)，优于既往报道[15，21]，也符合姜红妮[8]综述的相关数据，且均未检测到耐药菌株。之所以两组对照研究未获得具有统计学意义的结果，分析原因可能是由于本研究收集的患者例数有限，且大部分患者疗程尚未结束，未考察远期疗效，导致研究结果有所偏倚。即便如此,由于A组治疗方案更符合指南[1]用药原则，且目前新中标的利福平注射液为水剂，用来做雾化吸入剂量较好把握，价格也较粉针剂低廉；因此，本研究组认为，应用H、R雾化吸入辅助治疗TBTB，方法安全可靠、无创伤，且操作简便，患者依从性好，疗效肯定，更适合临床推广。

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(本文编辑：孟莉 范永德)

Recent curative effect and adverse reactions of two atomization inhalation therapies in patients with tracheobronchial tuberculosis

GAOYun-ling，CHENXiao-hong，CHENSu-qing，WANGMei-ying.

FuzhouPulmonaryHospitalofFujianProvince,ClinicalTeachingHospitalofFujianMedicalUniversity，Fuzhou350008，China

CHENXiao-hong，Email：cxhong6886@126.com

Objective To investigate the efficacy and safety of the two atomization inhalation therapies in the patients with bacteriologically positive tracheobronchial tuberculosis (TBTB). Methods Sixty patients who had bacteriologically positive TBTB and were susceptible to the first-line anti-TB drugs were enrolled in this study from Fuzhou Pulmonary Hospital between Oct 2014 and Sep 2015. They were randomly put into two groups by using the random number table method: namely isoniazid-rifampicin (H-R) treatment group (was called Group A) and isoniazid-amikacin (H-Am) control group (was called Group B). There were 30 cases in each group and all cases received the standard chemotherapy regimens: 3H-R-Z-E/9 H-R-E (Z: pyrazinamide; E: ethambutol). The treatment duration was 3 months intensive phase plus 9 months continuous phase. In addition, the patients in the two groups received the different adjuvant therapies respectively in the intensive phase: the cases in Group A was treated with H and R atomization inhalation, twice per day; the cases in Group B was treated with H and Am atomization inhalation, twice per day. The effectiveness and safety of the atomization inhalation treatment in the two groups were evaluated by comparing the duration and rate of each indication, andP<0.05 was considered to be statistically significant difference. Results There were no statistically significant differences between Group A and Group B on the following indicators: the number of days of bacteriological conversion (24.00 (14.25, 32.00) vs. 27.50 (15.50, 38.25)) (Z=0.70,P=0.48), the duration of clinical symptoms improvement ((7.00 (3.75,9.00) vs. 7.00 (5.00,10.25)) (Z=1.40,P=0.16), the absorption rates of lesions at the third month, the sixth month and the ninth month of treatment (46.67% (14/30) vs. 40.00% (12/30), 86.67% (26/30) vs. 86.67% (26/30), 96.67% (29/30) vs. 93.33% (28/30)) (χ23 m=1.99,P=0.37;χ26 m=1.14,P=0.57;χ29 m=0.35,P=0.55), the closure rate of cavities (47.62% (10/21) vs. 45.0% (9/20), 71.43% (15/21) vs. 65.00% (13/20), 90.48% (19/21) vs. 75.00% (15/20) (χ23 m=1.25,P=0.54;χ26 m=2.12,P=0.35;χ29 m=1.78,P=0.41), the incidence rate of ADR (70.0% (21/30) vs. 80.0% (24/30)) (χ2=0.80,P=0.37). At the end of 3 months of treatment, the lesions had been absorbed mainly in all patients of two groups and under the bronchoscopy, which were visible to submucosal invasion under the mucosa, mucosal erosion, ulcer, granulation tissue and the bronchial lumens had unobstructed. On the 65 days of treatment, all patients’ sputum smear were negative and the resistant strains were not detected. Conclusion Auxiliary treatment of TBTB with atomization inhalation of H-R, H-Am were quite effective and it has a certain security that the drug resistant strains will not appear in the near future.

Tuberculosis, bronchial; Metered dose inhalers; Administration, inhalation; Treatment outcome

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.02.012

福州市科技计划项目(2015S0020)

350008 福建医科大学临床教学医院 福建省福州肺科医院药剂科(高云玲、陈素卿、王美英)，结核科(陈晓红)

陈晓红，Email：cxhong6886@126.com

2016-09-19)