生长分化因子-15在垂体腺瘤中的表达及意义

刘 明, 许峥嵘, 刘熙鹏, 张志英, 张秀峰, 曹 兵

(河北北方学院附属第一医院, 1.神经外科; 2.内分泌科, 河北 张家口, 075000)

生长分化因子-15在垂体腺瘤中的表达及意义

刘 明1, 许峥嵘2, 刘熙鹏1, 张志英2, 张秀峰1, 曹 兵1

(河北北方学院附属第一医院, 1.神经外科; 2.内分泌科, 河北 张家口, 075000)

目的 探讨生长分化因子(GDF)-15在垂体腺瘤中的表达及意义。方法 选择100例垂体腺瘤患者组织标本，根据是否具有侵袭性分为侵袭性垂体腺瘤63例和非垂体腺瘤37例，并选择同期在本院接受体检的健康人员50例作为对照组。比较各组受试者GDF-15的表达，并分析GDF-15和垂体腺瘤侵袭性的相关性。结果 泌乳素垂体腺瘤与生长激素垂体腺瘤患者GDF-15均显著高于无功能性垂体腺瘤患者(P<0.50); 侵袭性垂体腺瘤患者GDF-15水平显著高于非侵袭性组及对照组(P<0.05); GDF-15和侵袭性垂体腺瘤呈正相关(r=0.328,P=0.001)。结论 在垂体腺瘤患者中, GDF-15的表达较高，且GDF-15水平和垂体瘤侵袭性存在相关性。

生长分化因子-15; 垂体腺瘤; 侵袭性

垂体腺瘤主要分为侵袭性垂体腺瘤及非侵袭性垂体腺瘤。侵袭性垂体腺瘤具有高侵袭、易复发、高增殖的特点，临床治愈率低，预后不佳[1]。生长分化因子-15(GDF)是一种新发现的转化生长因子-β(TGF)超家族成员，其具有抑制肿瘤活性及诱导肿瘤细胞凋亡的效果[2-3]。在胃癌、乳腺癌中, GDF-15表达较低，但在子宫内膜癌、前列腺癌、甲状腺乳头状癌中, GDF-15有具有促进肿瘤细胞增殖、增加肿瘤侵袭力的作用[4-5]。本研究对垂体腺瘤患者中GDF-15的表达进行观察，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2013年4月—2016年4月河北北方学院附属第一医院行手术切除的100例垂体腺瘤患者组织标本，其中9例无功能性垂体腺瘤, 58例泌乳素垂体腺瘤, 33例生长激素垂体腺瘤。所有患者在手术前均未进行放化疗且行核磁共振(MRI)检测、激素水平检测。侵袭性垂体腺癌诊断标准[6]: ① 肿瘤直径>2 cm, 经过影像学结果显示肿瘤侵犯海绵窦、对鞍底硬膜及骨质存在破坏，侵蚀斜坡以及碟窦; ② 在手术中观察垂体腺瘤和海绵窦存在粘连，或海绵窦内侧呈粗糙状，肿瘤的分界不清晰; ③ 通过对术中所切除的脑硬膜等病理组织的观察，证实已被肿瘤细胞所浸润; ④ 肿瘤呈多方向生长，对前床突、鞍背、鞍结节、后床突有明显破坏，侵犯视神经，侵入第3脑室; ⑤ 肿瘤组织往鞍旁生长，范围超过颈内动脉海绵窦段以及床突上段血管管径的外切连线，或肿瘤将海绵窦段颈内动脉完全包绕。以上标准符合1项则可判定为侵袭性垂体腺瘤。根据诊断标准结果判定, 63例侵袭性垂体腺瘤, 37例非垂体腺瘤。另选择同期在本院接受体检的健康人员50例作为对照组。3组受试者在性别、年龄、BMI、血压水平上无显著差异(P>0.05), 具有可比性，见表1。

表1 3组受试者一般资料比较

1.2 方法

采集受试者清晨空腹静脉血3～4 mL, 以4 000 r/min的速度离心20 min后，分离血清，置于冷冻室内保存。GDF-15的检测使用免疫组织化学法，试剂盒购于美国R&D公司，操作方式严格参照说明书进行。

1.3 统计学分析

采用SPSS 18.0软件包进行处理，计量资料用均数±标准差表示，多组间比较采用方差分析，进一步两两比较采用LSD和SNK检验，计数资料的比较采用χ2检验，相关性采用Pearson相关分析,P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 不同类型垂体腺瘤GDF-15表达

在不同类型垂体腺瘤患者中GDF-15水平差异有统计学意义(P<0.05), 泌乳素垂体腺瘤与生长激素垂体腺瘤患者GDF-15均显著高于无功能性垂体腺瘤患者(P<0.05), 见表2。

表2 不同类型垂体腺瘤GDF-15表达 ng/L

与无功能性垂体腺瘤比较, *P<0.05。

2.2 3组患者GDF-15水平比较

侵袭组垂体腺瘤患者GDF-15水平高于非侵袭性组及健康组，差异有统计学意义(P<0.05), 见表3。

表3 2组患者GDF-15水平比较 ng/L

与侵袭组比较, *P<0.05; 与对照组比较, #P<0.05。

2.3 GDF-15和垂体腺瘤相关性分析

在垂体腺瘤患者中, GDF-15水平与年龄、性别、吸烟史、饮酒史无相关性(P>0.05), GDF-15和侵袭性垂体腺瘤呈正相关(r=0.328,P=0.001), 见表4。

表4 GDF-15和垂体腺瘤患者相关性分析

3 讨 论

在临床上对侵袭性垂体腺瘤患者的诊断依据主要通过术前影像学、手术过程中所见、术后病理学检查为主[7]。而临床上侵袭性垂体腺瘤和非侵袭性垂体腺瘤之间存在较多区别，具体内容如下: ① 多见于年轻患者，男性发生率多于女性; ② 病程较短，临床症状表现重，经常对脑神经造成累及，尤其容易对视野、视力造成影响，且病情发展速度快; ③ 常在颈内动脉包绕，容易发生卒中，其卒中率高达30%; ④ 和激素分泌类型存在关系，尤其在静止型促肾上腺皮质激素、促甲状腺激素腺瘤中较为多见; ⑤ 在影像学中多伴有骨质破坏。侵袭性垂体腺瘤主要介于垂体腺瘤和垂体腺癌之间，容易对鞍底、硬膜、海绵窦及周围骨质形成侵犯，手术中难以切除，术后易复发，术后缓解率较低，危害性极大[8-9]。

GDF-15是TGF-β超家族的成员之一，在组织发育、肿瘤、严重、外伤等生理病理过程中均有所参与，并在肿瘤的发生和发展过程中报道较多, TGF-β家族的细胞因子的表达及功能若发生失控，在很大程度上会促进肿瘤生长[10-11]。在正常人体中, CDF-15的表达具有显著组织特异性，在胎盘及前列腺中具有高表达，在肾脏和胰腺中也可检测到表达，而在其余组织和器官中的表达较低，甚至几乎不表达[12]。但在病理及环境的应激情况下, GDF-15的表达会发生增加，例如甲状腺乳头状癌、结肠癌、胰腺癌等疾病中，GDF-15在肿瘤部位的表达存在明显上调，并可作为早期的诊断标志物，但也有研究[13-14]指出，在乳腺癌、胃癌中，其表达水平较低。这可能是由于GDF-15在肿瘤发展的不同阶段中，其所产生的生物学作用也有所差异, GDF-15的过度表达若在肿瘤发生的早期阶段中，可对肿瘤的生长形成抑制，而在肿瘤的后期发展阶段, GDF-15则具有促进肿瘤进展的作用。临床上对于垂体腺瘤中GDF-15的表达尚无报道，但有研究提出, TGF-β1和垂体腺瘤纤维化存在着密切的关系，选择性的对TGF-β1表达进行抑制，可软化垂体腺瘤质地，更加容易全切肿瘤[15]。

本研究结果显示，不同类型的垂体腺瘤患者中，泌乳素垂体腺瘤与生长激素垂体腺瘤患者GDF-15均比无功能性垂体腺瘤高，通过分析可能是由于在无功能性垂体腺瘤患者中，机体处于相对静止无功能状态，其表达水平较低; 研究还显示GDF-15在正常健康人群中表达较低，在垂体腺瘤患者中表达较高，而在具有侵袭性的垂体腺瘤患者中GDF-15水平比非侵袭性垂体腺瘤患者更高，提示表明在垂体腺瘤患者中存在GDF-15的表达，且具有侵袭性的患者表达水平更高。在相关性分析结果中显示, DF-15和年龄、性别、吸烟、饮酒均不存在相关性，而和侵袭性垂体腺瘤具有正相关。

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Expression and significance of growth differentiation factor-15 in pituitary adenomas

LIU Ming1, XU Zhengrong2, LIU Xipeng1, ZHANG Zhiying2,ZHANG Xiufeng1, CAO Bing1

(1.DepartmentofNeurosurgery; 2.DepartmentofEndocrinology,TheFirstAffiliatedHospitalofHebeiNorthUniversity,Zhangjiakou,Hebei, 075000)

Objective To explore expression and significance of growth differentiation factor (GDF) -15 in pituitary adenomas.Methods A total of 100 tissue samples of patients with pituitary adenomas were selected and divided into invasive pituitary adenomas group (n=63) and non-pituitary adenomas group (n=37) according to aggressive condition, and 50 healthy people were selected as control group.The expression of GDF-15 was compared among the three groups, and the correlation between GDF-15 and the invasiveness of pituitary adenomas was analyzed.Results The level of GDF-15 in patients with prolactin secreting pituitary adenomas and growth hormone adenomas was significantly higher than that of patients with non-functional pituitary adenomas (P<0.05).The level of GDF-15 in the invasive pituitary adenomas group was significantly higher than the non-invasive group and the control group (P<0.05).The correlation analysis showed that there was a positive correlation between GDF-15 and invasive pituitary adenomas (r=0.328,P=0.001).Conclusion In patients with pituitary adenomas, the expression of GDF-15 is higher, and there is a correlation between the GDF-15 level and the invasiveness of pituitary adenomas.

growth differentiation factor -15; pituitary adenoma; invasiveness

2016-11-26

河北省张家口市科技攻关项目(1521082D)

R 736.4

A

1672-2353(2017)03-052-03

10.7619/jcmp.201703016