NF-κB、HIF-1α及其相关细胞因子在OS导致肺心病发病作用的研究

杨超勉（南宁市第一人民医院，广西南宁530022）

NF-κB、HIF-1α及其相关细胞因子在OS导致肺心病发病作用的研究

杨超勉
（南宁市第一人民医院，广西南宁530022）

慢性阻塞性肺疾病和阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征都是呼吸系统的常见病，将COPD和OSAHS共存命名为COPD和OSAHS重叠综合征，简称为重叠综合征。目前OS发病十分普遍，对全身多器官造成严重的损害，并且有比较高的死亡率。但是目前对OS导致肺心病发病机制未能完全明了，因此本文将从OS的流行病学、对呼吸系统、全身的损害以及NF-κB依赖的炎症信号通路和HIF-1α依赖的适应性信号通路等去探索OS导致肺心病的可能发病机制进行综述。

重叠综合征；NF-κB；HIF-1α；细胞因子；肺心病

1 OS重叠综合征（Overlap syndrome OS）的定义

慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmonary disease COPD）和阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome OSAHS)都是呼吸系统的常见病，因此COPD和OSAHS这两种疾病发生在同一患者的几率比较大。1985年，Flenley［1］发现一些人同时患有COPD和OSAHS这两种疾病，首次将COPD和OSAHS共存命名为COPD和OSAHS重叠综合征，简称为重叠综合征（Overlap syndrome OS）。从那时候起，人们开始不间断的对OS进行研究。

2 OS的流行病学研究

全球各地对OS流行病学研究显示，McNicholas WT［2］等人报道在成人的普通人群中OS患病率为0.5%～3%.Greenberg-Dotan S[3]等人报道其OSAHS中COPD患病率为7.6%。据报道[4、5、6]在美国在COPD患者中OSAHS的患病率为10%～30%，而对于普通人群来说，它的患病率也是类似的。而对于成年的普通人群患有COPD和OSAHS重叠综合征OS的患病率接近1%。目前我们国家没有相关这方面的流行病学研究数据，如果按照美国等其他国家OS患病率来推算，我国目前至少也有1千多万人口患有OS，这是一个巨大的数目，对我国的公共卫生构成严重的威胁。

3 OS对全身多系统的影响

对睡眠质量的影响，OSAHS是以夜间明显低氧为特征，出现睡眠片段化和频繁觉醒，临床表现为睡眠质量下降和白天嗜睡；而COPD患者在其急性加重期常伴有夜间咳嗽和呼吸困难，影响睡眠质量［7］。对心血管疾影响：OSAHS和COPD患者中均存在慢性系统性炎症，既往的研究表明，不管是单纯的COPD还是单纯的OSAHS均是心血管疾病的独立危险因素，有研究显示OS低氧情况比单纯的COPD或者OSAHS严重，对心血管疾病的影响是多个机制的，主要体现在动脉粥样硬化斑块形成，脂质氧化、内皮功能障碍、脂质积聚以至斑块形成并破裂等方面，同时有研究表明，OS患者心律失常增加［8］。据报道［9］在研究腺嘌呤核糖核甘酸（AMP）活化蛋白激酶（AMP-activated proteinkinase，AMPK）对慢性低氧引起的小鼠肺动脉高压调控作用中发现，动物体内实验低氧小鼠发生了肺动脉高压、右心室肥大以及肺血管重构；证实了体内低氧对右心功能的影响。OS对肿瘤的影响，据报道[10]在小于65岁肿瘤患者中，OSAHS严重程度与增加肿瘤患者的死亡率是相关的。据Gaoatswe G等人[11]报道，在OSAHS患者中，明显降低循环中自然杀伤T淋巴细胞和低氧损伤自然杀伤T淋巴细胞的功能，从而增加OSAHS患者肿瘤发生的风险。另外，COPD一直被认为是与肺癌发生相关的。Wojciech Kukwa[12]在回顾性分析中报道其可能机制为一方面缺氧/复氧导致活性氧增加，直接作用于癌细胞，导致癌细胞增殖、侵袭、转移等；另一方面间歇性缺氧，启动HIF-1α信号通路，促进血管内皮生长因子表达的上调，增加肿瘤的侵袭能力。OS对其他系统如内分泌系统、神经系统、遗传性疾病等，可导致代谢性疾病如糖尿病、代谢综合征，OS损害神经系统的认知功能。OS度全身影响是多种途径，多个系统。

4 OS对呼吸系统本身的影响

对呼吸系统而言，除了上面提到的影响外，OS的更严重的后果什么呢？与单纯的COPD或者OSAHS比较，OS患者显示出更高的住院率和死亡率；OS患者夜间低氧血症比单纯的COPD或者OSAHS严重得多，这会明显增加肺动脉高压，严重的肺动脉高压会引起右心室功能、结构的改变，从而导致肺心病的发生。与左心室比较，导致右心室功能衰竭的原因—肺心病：是肺血管疾病（如原发性肺动脉高压）、非实质性疾病（如COPD）、上呼吸道（OSAHS）以及胸廓疾病（如严重的脊柱后突）等这些疾病的结果［13］。据报道[14-18]在美国，COPD是导致肺心病最常见的疾病，有高达30%最终发展成肺心病；在OSAHS患者有高达20%最终发展成肺心病，OS患者发展成肺心病的比例更高，统计高达80%，而这些患者中只有30%的生存率。

5 NF-κB依赖的炎症信号通路

NF－κB是1986年最初发现存在于B细胞，能够与免疫球蛋白κ链基因增强子上的10个寡聚核苷酸（GGGACTTTTCC）结合得名。NF－κB家族共有RelA/ P65、RelB、c-Rel、p50(NF-κB1)和p52(NF-κB2)共5个成员；通常所说的NF-κB是指在NF－κB/Rel家族成员中具有主要生物活性的P50/P65异源二聚体，其中P65具有转录活化区域，P50与蛋白结合有关。在慢性缺氧性疾病当中，如COPD、OSAHS、OS等。缺氧、活性氧增加等因素可激活NF-κB信号通路，NF-κB P65mRNA及蛋白表达增加，可调控其下游如白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）以及诱导型的一氧化氮合成酶（iNOS）等细胞因子表达增加，参与了气道的炎症级联反应、气道重塑以及肺动脉高压的发生；严重的肺动脉高压，导致右心室功能、结构的改变，导致肺心病发生。

6 HIF-1α依赖的适应性信号通路

HIF-1在1991年首先在缺氧的细胞核中发现，是一种由缺氧诱导的特异性结合于EPO增强子3，-TACGTGCT-3，的蛋白，HIF-1的两种亚基均含有basic helix-loop-helix（Bhlh）/PER-ARNT-SIM(PAS) DNA结合结构域。HIF-1α有氧依赖降解结构域和C端反式激活区组成，是氧平衡调控的转录因子，其活性受到细胞内氧浓度的调节；而HIF-1β在常氧和缺氧条件下均以组成型表达，所以HIF-1活性主要取决于HIF-1α。常氧下，HIF-1α、HIF-1β均构建型表达，HIF-1无活性，低氧可诱导HIF-1αmRNA基因、蛋白水平的表达，HIF-1DNA结合活性增加。缺氧条件下，HIF-1α表达水平增加，与HIF-1β结合形成稳定的二聚体进入细胞核，结合到其靶基因的缺氧应答元件，激活靶基因的转录，调控下游的促红细胞生成素（EPO）、血管内皮生长因子（VEGF）、诱导型的一氧化氮合成酶（iNOS），内皮素（ET）等的表达。从而参加了缺血缺氧小组织、器官的损伤及修复的过程，如加速肺动脉高压的形成过程。

7 NF-κB依赖的炎症信号通路和HIF-1α依赖的适应性信号通路的相关性

两条信号通路在肿瘤、COPD疾病研究比较多。目前已经有文献[19、20、21]证实炎症刺激因子如TNF-α, IL-1β、脂多糖能够通过调节NF-κB依赖的炎症信号通路来增加HIF-1α基因、蛋白水平的表达。而在COPD方面，Jiang H等人[22]发现HIF-1α能通过激活NF-κB信号通路促进COPD疾病的进展。

8 OS的治疗方面

Jose M.Marin1等人[23]报道COPD急性加重增加OS患者死亡和住院德风险，但经持续气道正压通气治疗（Continuous positive airway pressure CPAP）是提高OS患者生存率和减少住院次数。因此CPAP可作为OS的一线治疗。

9 展望

鉴于OS发病的普遍性、对全身多器官损害的严重性以及比较高的死亡率，此后将有更多的研究从NF-κB依赖的炎症信号通路和HIF-1α依赖的适应性信号通路去探索OS导致肺心病的可能发病机制，对临床早期防治OS导致肺心病提供更多的证据和支持。

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10.3969/j.issn.2095-9559.2017.04.098

2095—9559（2017）04—3321—03

2016-11-23