雌激素与骨关节炎的研究概况和展望

2017-03-14范筱汪今朝

风湿病与关节炎 2017年2期

范筱　汪今朝

【摘要】骨关节炎是一种常见的慢性、进展性关节疾病，其病理特点为关节软骨变性、破坏、软骨下骨硬化，关节边缘和软骨下骨反应性增生、骨赘形成。雌激素能够改善骨关节炎相关的关节软骨、软骨下骨和滑膜的病理改变，发挥防治骨关节炎的作用；但雌激素替代疗法治疗骨关节炎尚未得到认可。中医药却因其自身的雌激素样作用或调理机体雌激素水平的作用，在临床应用于骨关节炎中取得良好疗效。对近年雌激素与骨关节炎的相关研究加以综述，希望能为中医药通过雌激素途径改善骨关节炎的研究提供依据。

【关键词】骨关节炎；雌激素；雌二醇；中医；综述

骨关节炎（osteoarthritis，OA）是以可動关节的关节软骨退行性变和继发性骨质增生为特征的慢性关节疾病，以关节疼痛、畸形和活动受限为主要症状，又有退行性OA等名称。本病好发于负重大、活动多的关节，尤以膝关节为多见。50岁以上中老年人群发病率高，其中女性发病率显著高于男性。雌激素是一类重要的女性荷尔蒙激素，包括雌酮（E1）、雌二醇（E2）、雌三醇（E3），能够促进女性性器官成熟及第二性征出现，维持女性正常性功能及生殖功能。此外，雌激素在骨骼发育、免疫系统及心血管系统发育中发挥重要作用。鉴于女性的高发病率以及女性50岁左右绝经后体内性激素发生明显变化，很容易使人们意识到雌激素与OA关系密切；又因OA的病理改变主要为软骨退变、软骨下骨硬化和滑膜炎症，因此本文主要从这三个方面总结近年雌激素与OA的相关研究，并提出中医药通过雌激素途径改善OA的研究思路。

1 雌激素对关节软骨的影响

包毅敏等[1]观察到去势雌兔关节液透明质酸水平下降，血浆透明质酸水平上升，两者比值下降；给予E2后可逆转这一现象，关节液和血浆透明质酸比值与雌激素水平下降有关。赵传喜等[2]发现去势大鼠血清E2水平下降明显，CTX-Ⅱ水平明显升高，关节软骨退变明显。熊炎[3]研究雌激素前体脱氢表雄酮（DHEA）对OA的保护作用机制，它能抑制白细胞介素-1β（IL-1β）介导基质金属蛋白酶-13（MMP-13）基因表达，并提高组织基质金属蛋白酶抑制剂-1（TIMP-1）和Ⅱ型胶原基因的表达；该作用是通过在体内转化为下游激素而发挥的。高峰等[4]研究发现给予E2、雌激素受体调节剂和雌激素样作用的药物后，去势大鼠尿CTX-Ⅱ水平下降，说明Ⅱ型胶原代谢减缓，E2可以缓解大鼠关节软骨的退变。蛋白激酶B（PKB/Akt）是在体内广泛表达的、具有抗凋亡活性的一种酶[5]。陈忠益[5]研究去势大鼠关节软骨中Akt的表达情况，发现切除卵巢后，雌激素缺乏会降低Akt的表达，导致软骨细胞凋亡增加，关节软骨发生退变。王健等[6]认为，雌激素能够通过相关神经-内分泌轴促进糖皮质激素产生，间接抑制MMPs的产生，从而发挥保护关节软骨的作用。Yang等[7]研究性激素对去势大鼠骨及软骨的影响，结果发现联合E1和黄体酮激素治疗能明显减少软骨退化。因此，雌激素能够抑制软骨细胞破坏、凋亡，发挥保护关节软骨的作用，从而抑制OA的发生。

2 雌激素对软骨下骨的影响

软骨下骨的主要功能为吸收应力、缓冲震荡，软骨下骨的改变是OA进程中所必需的病理变化。有研究证明，骨重塑异常而导致的软骨下骨密度增高和硬化，损害了其生理功能，使关节软骨失去保护，引起继发性关节软骨退变，从而导致OA；并且这一过程与雌激素水平下降有关[8]。由于软骨下骨和软骨之间有着明显的相互关系，对骨代谢施加干预措施可能对软骨代谢有直接或间接的影

响[9]。Wnt/catenin途径（经典Wnt途径）、骨形态发生蛋白途径参与调控骨形成过程已被证实，雌激素可通过抑制Wnt信号通路，激活Smads信号发挥调控成骨细胞分化和基因转录而促进成骨[10]。骨保护素/核转录因子-κB受体活化因子配体/核转录因子-κB受体活化因子系统（OPG/RANKL/RANK系统）亦是参与骨形成的一条重要信号传导通路。Devine等[11]研究发现，雌激素可通过雌激素受体抑制RANKL和破骨细胞形成。当雌激素缺乏时，破骨细胞前细胞数量和破骨细胞数量增

加；当补充雌激素后OPG-RANKL结合表达明显上升，抑制破骨细胞成熟[12]，减轻破骨性骨质吸收，从而发挥防治OA的作用。因此，雌激素可通过介导多个信号通路发挥抑制破骨细胞，促进成骨细胞，诱导软骨下骨生成的作用，从而抑制OA的发生。

3 雌激素对关节滑膜的影响

滑膜炎症一般认为在OA中是存在的，其发生以紧邻关节软骨的部分最显著。在雌激素对类风湿关节炎作用的研究中，研究者们认识到雌激素对滑膜炎的作用。研究证实，雌激素受体存在于关节滑膜组织中[13]，因此推断雌激素可通过调控滑膜细胞生理功能、影响细胞因子释放而发挥抑制滑膜炎症的作用。进一步研究发现，雌激素，尤其是E2，可抑制IL-6、IL-1β、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎性因子释放，从而发挥抗炎作用[14-15]。

动物实验研究中发现，雌激素对类风湿关节炎表现出显著的疗效，并且研究显示雌激素替代疗法，尤其是E2对绝经期妇女类风湿关节炎的滑膜炎症有积极的作用[16]。此外，细胞研究发现，E2通过调控滑膜细胞生理功能显著抑制雌激素受体α介导的MMP-13的表达，从而抑制软骨细胞变性[17]。宋亦军等[18]在动物实验中亦观察到，去势兔OA滑膜中MMP-1、MMP-3和IL-1β mRNA的表达增加，以及MMPs/TIMPs比值增大，使用低剂量E2干预后可以有效逆转这一状况。因此，在OA进展的后期阶段，雌激素和雌激素相关的化合物可能会抑制滑膜炎症和炎症递质导致的软骨流失，达到治疗OA的目的[6]。

4 雌激素防治OA的研究

宋亦军等[19]在临床上运用E2补充疗法治疗OA，患者的症状有一定改善。张康乐等[20]在进行一项临床研究后认为，OA的发生除了与年龄和应力因素有关外，还与雌激素关系密切，而且女性OA的发生主要是因为雌激素水平下降。徐雯

等[21]检测OA患者血清E2、睾酮（T）、促卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）水平，分析认为这些激素水平的失衡是OA发生的病理基础。高万里等[22]则研究了E2及其相关代谢产物，认为绝经后E2缺乏与总2-羟基雌酮水平的升高与OA的发生密切相关。研究显示，雌激素受体（ER）在关节软骨、软骨下骨和滑膜中均有表达，雌激素即可通过这些受体参与OA的病理改变[23]；ER-α基因的ⅩbaⅠ位点存在多态性，与OA发生有关[24]。

大量研究显示，雌激素可以影响关节软骨和软骨下骨等的病理进程，表现出与OA的紧密关系[25-26]。

5 中医药介导雌激素治疗OA

OA属中医学“骨痹”范畴，病机以肝肾不足、筋骨痿弱为本，风、寒、湿、痰、瘀为标[27]。肝藏血，血养筋；诸筋者，宗束骨而利关节；肾藏精，生髓养骨。中年以后，肝肾亏虚，精血不足，筋骨失养，而发此病；风、寒、湿、痰、瘀，或从外来，或由内生，阻滞经络，气血运行不畅，亦致筋骨失养，发为OA[28]。OA的中医治疗多以补肝肾为主，其中有些药被现代药理证明具有雌激素样作用，并且经过合理药物配伍的方剂具有调节体内雌激素水平的作用，因而运用中医药治疗OA疗效确切，较之现代医学有其独特的优势。研究显示，补肾活血中药组方可以提高OA大鼠血清雌激素水平，改善关节软骨代谢进而抑制软骨退变[29]；同样研究发现，补肾健骨中药可以提高大鼠血清E2水平，而达到缓解疼痛、抑制炎症的目的[30]；也有学者研究龟鹿二仙胶加减对模型大鼠的影响，发现该方能够提高大鼠血清E2浓度，进而促进关机软骨中Ⅱ型胶原的表达[31]；还有学者研究中药强骨胶囊对OA患者的疗效，发现强骨胶囊有与雌激素相似的作用，能改善患者肢體的活动功能[32]。

6 讨论与展望

人类的雌激素中以E2活性最强，E1的活性仅为E2的10%，E3是E2在肝内降解的主要产物，其活性最低。雌激素的合成由卵泡的内膜细胞和颗粒细胞共同参与，其主要过程为内膜细胞产生雄烯二酮和T，继由颗粒细胞将雄烯二酮转化为E1和将T转变为E2。雌激素的生理作用主要有促进女性生殖器官发育，促进女性第二性征和性欲的产生，对蛋白质、脂肪、骨和水盐代谢的影响。大量流行病学调查显示，女性绝经后患OA的数量增加，而且通过补充雌孕激素，可减少同龄、同性别人群OA发生率，这也就提示了雌激素与OA有密切联系[33]；但其确切机制仍尚未完全阐明。现代研究证实，与OA发病密切相关的关节软骨、软骨下骨和滑膜的病理改变都与雌激素水平的下降有关，并且雌激素可以通过改善OA相关病理变化而发挥防治OA的作用。因此，进行雌激素对OA的发生、发展和治疗等影响作用的研究仍是十分必要的。尽管在试验中雌激素显示出对OA的治疗作用，并且有研究者进行了雌激素替代疗法的研究；但是目前OA诊疗中并没有提出应用雌激素进行治疗的方案，说明对雌激素替代疗法治疗OA的看法尚未统一。因此，笔者认为在目前雌激素替代疗法用于OA尚未得到公认的条件下，利用中医药本身的雌激素样作用或调理机体雌激素水平的作用治疗OA是可取的，因此相关研究也是十分必要的。对于未来的主要研究方向，笔者认为有以下几个方面：①深入研究中医药调理机体雌激素水平的作用与机制；②研究在中医药作用下，雌激素影响OA的作用与机制；③研究既往成方成药或新创方药通过雌激素途径防治OA的机制；④开拓研究中医药、雌激素和OA相关性研究的新领域。

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