慢性丙型病毒性肝炎干扰素抗病毒治疗外周血的变化特征及与疗效关系

李真真 郝红晓 张璐 路遥 曹卫华 王星月 冉崇平 齐天林 吴淑玲 申戈 刘如玉 常敏 胡蕾苹 李明慧 谢尧

100015 北京，首都医科大学附属北京地坛医院肝病中心肝病二科李真真、郝红晓对本文同等贡献

丙型肝炎病毒感染是引起慢性肝脏疾病的主要病因。目前抗病毒方案有聚乙二醇干扰素联合利巴韦林与DAAs，但由于DAAs在我国的不可及性，目前抗病毒标准方案仍是P/R方案。但干扰素治疗慢性丙型病毒性肝炎可有一系列不良反应，包括流感样反应、外周血象变化(贫血、白细胞减少症、粒细胞减少症、血小板减少症)等，这些不良反应限制了患者的选择，在干扰素抗病毒治疗的患者中甚至需要减少剂量或者提前终止治疗[1-2]。近年来关于干扰素抗病毒治疗时的不良反应与不良后果之间的关系的研究较多，但是对于干扰素抗病毒治疗时外周血象变化的发生发展规律及其与治疗效果的关系研究较少。基于此背景，本项研究将应用peg-IFNα-2 a联合RBV治疗的CHC患者外周血象的变化情况进行归纳总结，旨在探讨Peg-IFNα-2 a联合 RBV治疗CHC时外周血象变化的规律，评估外周血象变化规律对于治疗效果的影响。

1 材料与方法

1.1入选对象选择首都医科大学附属北京地坛医院在2006—2016年于肝病二科就诊的应用派罗欣抗病毒治疗的慢性丙型病毒性肝炎患者，共418例(包含代偿期肝硬化59例)，诊断标准参照《2015丙型肝炎防治指南》。

1.2治疗计划及干预方法应用派罗欣联合利巴韦林抗病毒治疗，根据患者体重选择聚乙二醇干扰素α-2 a(派罗欣)的剂量(小于60 kg选择派罗欣135 μg、≥60 kg选择派罗欣180 μg)每周1次，皮下注射；利巴韦林口服，治疗剂量根据公斤体重决定(15～20 mg/kg/d)，每日3～4次。治疗过程中根据RGT原则决定丙肝治疗的疗程，在治疗过程中出现白细胞下降、中性粒细胞下降、血小板减少、贫血时根据专家组意见调整药物剂量或停药处理，并长期随访观察；

1.3观察指标观察基线、2周、4周、8周、12周、24周、36周、48周、停药、停药12周、停药24周、停药48周的血常规(白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、血红蛋白、血小板)、肝肾功能、甲状腺功能、HCV RNA等指标；统计并分析所有监测点的血常规(白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、血红蛋白、血小板)、HCV RNA及其SVR率，分析各监测点血常规下降幅度与SVR率的关系。

1.4主要试剂、设备及器材血常规、肝功能、肾功能、甲状腺功能：应用细胞化学光吸收和体积分析技术自动检测；HCV 抗体：通过酶免疫标记法进行检测；HCV RNA：试剂盒由德国罗氏诊断有限公司提供，通过COBAS 应用荧光定量PCR法检测，检测限度TND；

1.5统计学方法对于慢性丙型病毒性肝炎患者，根据基线纤维化的水平分为肝硬化组及非肝硬化组。白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、血红蛋白、血小板在各个时间监测点计数及各个指标在各个监测点的下降幅度等计量资料用均值±标准差(Mean±SD)表示；SVR率计数资料多组间比较应用卡方检验；关于下降幅度与SVR率之间的关系统计应用ROC曲线相关分析；P<0.05为差异有统计学意义，应用SPSS 19 统计软件进行数据处理。

2 结果

2.1白细胞变化趋势无肝硬化患者，白细胞基线水平是5.13±1.64×109/L,第24周下降至最低值，24周时白细胞水平为2.75±1.04×109/L，下降幅度为46.82%±19.58%，最小下降幅度为29.20%，最大下降幅度为84.70%； 有肝硬化患者，基线白细胞 水平为4.03±1.67×109/L，第36周下降至最低值，白细胞水平为2.14±0.78×109/L，下降幅度为37.56±35.47%，最小下降下降幅度为2.35%，最大下降幅度为100%。

2.2中性粒细胞的变化趋势无肝硬化患者，中性粒细胞基线水平为2.83±1.26×109/L，第24周下降至最低值，中性粒细胞水平为1.55±0.83×109/L，下降幅度为42.40±30.31%，最小下降幅度为4.50%，最大下降幅度为90.81%；有肝硬化患者，中性粒细胞基线水平为2.33±1.15×109/L，第2周下降至最低值，中性粒细胞水平为1.25±0.57×109/L，下降幅度为33.60%±28.28%，最小下降幅度为0.90%，最大下降幅度为68.06%。

2.3淋巴细胞变化趋势无肝硬化患者，淋巴细胞基线为1.79±0.68×109/L，第36周时下降至最低值，淋巴细胞为0.86±0.33×109/L，下降幅度为52.35±17.27%，最小下降幅度为8.41%，最大下降幅度为94.20%。有肝硬化患者，淋巴细胞基线为1.25±0.62×109/L，第36周时下降至最低值，淋巴细胞水平为0.59±0.25×109/L，下降幅度为41.70±30.02%，最小下降幅度为36.21%，最大下降幅度为83.98%。

2.4血小板下降趋势无肝硬化患者，血小板基线水平177.15±57.32×109/L，治疗第24周下降至最低值，血小板水平为126.08±49.07×109/L，下降幅度为27.77±22.59%，最小下降幅度为0.63%，最大下降幅度为76.88%。有肝硬化患者，血小板基线水平为81.34±47.58×109/L，治疗第24周下降至最低值，血小板水平为50.21±25.92×109/L， 下降幅度为29.72±29.91%， 最小下降幅度为3.22%，最大下降幅度为62.05%；

2.5血红蛋白的变化趋势对于无肝硬化患者，基线血红蛋白是140±17.67 g/L，第36周下降至最低值，血红蛋白水平为106.02±17.24 g/L，下降幅度水平为26.24%±14.19%，最小下降幅度为7.07%，最大下降幅度值为98.69%；对于有肝硬化患者，基线血红蛋白水平为130.28±21.19 g/L，第24周下降至最低值，血红蛋白水平为97.61±20.69 g/L，下降幅度水平为28.78%±14.13%，最小下降幅度为0.24%，最大下降幅度值为63.28%；

2.6外周血细胞下降幅度对SVR率的影响应用ROC曲线图分析外周血细胞下降幅度对SVR率的预测作用。结果：白细胞、中性粒细胞在任一监测点的下降幅度对SVR无预测作用；血红蛋白4周时下降幅度超过27.46%对SVR率有预测作用，ROC曲线下面积0.504，P<0.05(见表1)；血小板8周时下降幅度超过36.96%对SVR率有预测作用，ROC曲线下面积0.598，P<0.05(见表2)。

表1 4周HGB下降幅度与SVR关系

3 讨论

Fried[3]的研究提示血象下降是从第1周开始，从本研究的血象变化曲线上可以推测血象从第1周可能已经开始下降，但由于患者缺失第1周随访的数据，无法正确统计分析第一周的变化情况；Fried[3]的研究提示血象自停药3周内开始恢复，与本研究所示血象变化自停药时开始恢复，基本吻合。本研究对血红蛋白进行分析后发现，血红蛋白下降开始于第2周，与MichaelW.Fried及Girish S Naik所做的研究相符，明显早于Lashin AH所做的研究；但本研究提示血红蛋白下降至最低点时发生于治疗第36周时，时间晚于MichaelW.Fried及Girish S Naik[4]的研究，本研究中血红蛋白于停药后开始恢复，与MichaelW.Fried及Girish S Naik的研究结果一致。本研究中，中性粒细胞下降开始于治疗第2周，与Girish S Naik所做的相关研究一致，治疗最低值时发生于治疗24周时，时间晚于Girish S Naik所做的相关研究；在对血小板的分析中显示，血小板下始于治疗第2周，与Girish S Naik所做的研究相似，但明显早于Lashin AH[5]所做的研究，最低值发生于第12周，明显晚于Girish S Naik所做的相关研究，下降的平均振幅为24%，明显低于Roomer[6]的研究。本研究结果中血红蛋白、中性粒细胞、血小板的开始下降时间均与Girish S Naik所做研究一致，但是下降至最低值的时间均晚于Girish S Naik所做的研究。既往研究提示利巴韦林通过造成红细胞的破坏引起溶血性贫血[7-8]本研究中血红蛋白在两种抗病毒过程的变化支持这一点利巴韦林造成的贫血与基因多态性有关，本研究所选择群体与Girish S Naik研究的群体在基因多态性上存在差异，需要更大样本、更多种族、更多地区的研究；Scherzer TM的研究认为，基线水平、性别与血红蛋白、血小板下降有显著相关，本研究中与Lashin AH研究时血象下降至最低点的程度与此不相符不能除外此原因。本研究中血红蛋白下降的趋势不同于MichaelW.Fried的研究，考虑与利巴韦林引起的贫血与基因多态性有关[9]；本研究对于丙肝肝硬化与非肝硬化进行对比时发现，肝硬化的患者血象下降的时间早于非肝硬化的患者，下降程度要高于非肝硬化患者，考虑肝纤维化程度对于血象的下降有明显相关，这点与Lashin AH 所做的研究相同。本研究显示：①血红蛋白4周时下降幅度超过27.46%对SVR率有预测作用，P<0.05；②血小板8周时下降幅度超过36.96%对SVR率有预测作用，P<0.05；但是，在进行ROC曲线分析的时，显示敏感度及特异度均不是非常理想，因此可以认为，血红蛋白与血小板下降水平是药物抗病毒过程中的机体的一种反馈。但是，这一研究需要多中心、多样本的数据支持。

关于本研究不足之处：本研究在进行干扰素治疗的慢性丙肝病毒患者中未进行基因型分型，进而分析变化与基因型的关系；本研究未分析因干扰素不良反应停药患者与正常完成疗程患者的血象变化规律之间有无差异及差异有无统计学意义。

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