如何正确看待“小苏打治肝癌”？

滕皋军

浙江大學肿瘤研究所胡汛教授和浙江大学医学院附属第二医院放射介入科晁明教授团队于2016年8月，在著名国际学术杂志上发表了一项名为“采用碳酸氢钠（小苏打）治疗肝癌”的研究成果，经国内媒体报道后引起了社会各方广泛关注，甚至出现了不小的争议。那么，“小苏打治疗肝癌”这项成果究竟该如何看待和解读才更加客观科学？我们可以从以下几方面来看。

经肝动脉栓塞术始于40年前目前仍是肝癌非手术治疗首选

经肝动脉栓塞化疗术是目前有效治疗肝癌的主要技术，被重要的国际指南和中国肝癌治疗指南所推荐，已成为非手术治疗的首选疗法，在中国，约70%的肝癌患者在各个阶段接受过经肝动脉栓塞化疗术（TACE）治疗。

肝动脉栓塞术可以追溯到1976年，当时美国M.D. Anderson肿瘤中心放射科医师Goldstein和Wallace首先报道肝动脉栓塞治疗肝癌。随后，日本医师将碘化油应用于栓塞术，发展成今天的栓塞化疗术， 其原理是通过对肝动脉或其他的肿瘤滋养血管里注射碘化油和明胶海绵等栓塞材料，阻断肿瘤的血供，从而使肿瘤“饿死”；同时，为了加强疗效，将阿霉素等化疗药物乳化在碘化油中，从而达到了栓塞和化疗一体化治疗的效果。

虽然经肝动脉栓塞化疗术取得了相当成就，拯救了难以计数的肝癌患者，但是，由于肝癌的微环境复杂，肿瘤血供丰富，栓塞后很容易建立侧支循环，肿瘤获得新的血供而复活，因此，经肝动脉栓塞化疗术常难以达到根治肝癌的效果。

研究方向另辟蹊径逆向思维喜获突破

在过去的40年里，介入医生和科学家致力于进一步加强经肝动脉栓塞化疗术疗效，主要方向为研发更强大的栓塞材料，如可以同时释放化疗的“载药微球”，甚至可以同步释放放射线的同位素微球“90Y-微球”；介入医生和器械研发者还在栓塞的技术做了大量创新性工作，如微导管的广泛应用，使介入插管无孔不入，做到了真正的超选择栓塞。尽管上述努力和成果极大地改善了经肝动脉栓塞化疗术的疗效，但是，在大多数情况下，经肝动脉栓塞化疗术仍不能达到“根治”肝癌的效果。

晁明和胡汛的研究显然与上述研究方向逆向而行，他们不是在经肝动脉栓塞化疗术的栓塞材料和方法上想方设法，而是着力于改变肿瘤的微环境来达到更彻底的栓塞效果，通过改变肿瘤内部的pH值，用碱如碳酸氢钠（小苏打）来去除肿瘤内的氢离子，从而破坏乳酸根和氢离子的协同作用，从而快速有效地杀死处于葡萄糖饥饿或缺乏的肿瘤细胞。

肿瘤微环境是一个复杂的综合系统，有别于正常细胞与其周围组织所形成的微环境。组织缺氧和酸中毒、大量生长因子和蛋白水解酶的产生及免疫炎性反应等构成了肿瘤组织代谢环境的生物学特征，这种特性对于肿瘤的增殖、侵袭、迁移、黏附能力及新生血管的形成具有重要影响。通过改变肿瘤组织pH值来提升肿瘤治疗效果已成为肿瘤治疗的新策略。

非最早但创新成果意义最大

事实上，通过碳酸氢钠（小苏打）改变肝癌内部pH值并联合经肝动脉栓塞化疗术也并非胡汛和晁明首创，早在2002年，安徽省立医院范平生等人就已经进行了临床尝试，随后又有多人进行临床应用，但是，这些研究未能得到广泛的关注和推广，其原因可能为：①注射碳酸氢钠的方法、剂量与经肝动脉栓塞化疗术联合的方法上可能存在缺陷。②研究本身的缺陷，包括课题的设计，疗效评价，病例数量等方面存在明显缺点。③未能像胡汛和晁明有系列的临床前研究包括动物实验结果的支撑。④这些论文均发表在影响力较小的中文期刊上。因此，十分遗憾，这项本应该在十多年前就应该获得重视的技术夭折在萌芽中。

而晁明和胡汛则通过动物实验阐明了其作用机理：向瘤体注射碳酸氢钠（小苏打），消除瘤内乳酸堆积，导致瘤内残存葡葡糖的快速耗竭，并且使肿瘤细胞丧失在葡萄糖耗竭后转入休眠的能力，在此基础上，强有力的永久栓塞致肿瘤的坏死率明显提高。

因此，这项技术和研究成果具有坚实的科学基础。这是科学研究中逆向思维的成功应用，也是将一直停留在基础研究层面的肿瘤治疗新策略实现临床转化的有益尝试，并可能突破肝癌治疗的瓶颈，是中国医师为肝癌的介入治疗的一项重要贡献。这也就不奇怪为什么该项研究得到了媒体的着重报道。

总结属于前沿研究，应用尚不成熟

从流行病统计学上来看，虽然这个临床试验只有40例患者入组，入组标准也未完成随机化，但是，其观察指标与结果是真实的，因此，其结论是可靠的。但是，正如他们自己所说，该研究为前沿研究，有它的不成熟性，结果还需要更多研究来反复证明其准确性，尤其需要多中心的随机对照研究予以“确证”，希望他们的研究能起到一个“抛砖引玉”的作用。

关于媒体报道的“小苏打‘饿死癌细胞”。首先需要明确的是，该项研究采用的治疗方法是直接针对滋养肿瘤的血管，向瘤体注射碳酸氢钠（小苏打），而非大家理解的喝小苏打。

此外，在这项研究中，对肝癌的主要作用仍然是经肝动脉栓塞化疗术（TACE），是滋养肿瘤的动脉栓塞阻断后才引起的肿瘤缺血“饿死”，而小苏打的作用是通过改变肿瘤内的pH值，使肿瘤的“耐饿和抗饿”能力下降，从而配合经肝动脉栓塞化疗术，使肿瘤更容易饿死，甚至完全饿死。

【知识链接】

肝癌的综合介入治疗的可选方案

1.肝动脉介入治疗（首选）

适用于不能手术切除的中晚期原发性肝癌患者；也可用于手术可以切除，但由于其他原因（如高龄、严重肝硬化等）不能或不愿接受手术的患者。临床前瞻性随机对照研究及大量的临床数据表明：TACE对肝癌有明确的疗效，国内外指南一致推荐TACE为非手术治疗的首选疗法。近40年的应用经验积累，TACE技术已相当成熟，国内的调查显示：TACE在各种非手术微创治疗中占90%的份额，在所有的肝癌患者中，约70%的肝癌在不同的时期经历过TACE治疗。

2.局部消融治疗

局部消融治疗是借助医学影像技术的引导对肿瘤靶向定位，局部采用物理或化学的方法直接杀灭肿瘤组织一类治疗手段。主要包括射频消融 、微波消融、冷冻治疗以及无水乙醇注射治疗；具有微创、安全、简便和易于多次施行的特点。

3.分子靶向与药物系统治疗

近年来，应用分子靶向药物治疗已成为新的研究热点，并受到高度的关注和重视。索拉非尼是一种口服的多靶点、多激酶抑制剂。索拉非尼与肝动脉介入治疗或系统化疗联合应用，可能使患者更多地获益，已有一些临床证据。与其他治疗方法（手术、射频消融和放疗等）联合应用，也在研究中。

4.粒子支架治疗门静脉癌栓

门静脉癌栓是肝癌进入晚期的标志，也是介入治疗的难题之一。中大医院介入专家发明的门静脉粒子支架系统，专门用于门静脉癌栓治疗，达到了既打通被癌栓堵塞的门静脉，同时放射性粒子又可对癌栓进行局部近距离照射治疗的效果。