肝细胞癌合并动-门静脉瘘的诊治进展

杨 洋，郭武华

(南昌大学第二附属医院 消化内科，南昌 330006)

肝细胞癌合并动-门静脉瘘的诊治进展

杨 洋，郭武华

(南昌大学第二附属医院 消化内科，南昌 330006)

肝细胞癌合并肝动-门静脉瘘(APS)临床常见，发生率约28.8%～63.2%。可表现为腹痛、腹泻和腹水，也可引起消化道出血等严重门静脉高压的并发症。尽管治疗方法多样，但总体疗效较差，是肝癌患者死亡的重要原因之一。介绍了肝癌合并APS的病因、分型、临床表现、治疗方法。认为虽然目前肝癌合并APS的治疗方法很多，但介入治疗仍是主要治疗手段，随着对介入治疗方法的不断探索，患者的预后也得到很大的提高。

癌，肝细胞； 动静脉瘘； 诊断； 治疗； 综述

肝细胞癌(以下简称肝癌)是常见的恶性肿瘤之一，在中国恶性肿瘤发病率排名中居第6位，在癌症相关致死排名中高居第3位[1]。在东南亚，中东和西非等地区多发，北美及部分欧洲国家发病率稍低，但以惊人的速度上升[2]。在没有执行肝硬化系统性筛查的国家中，50%～75%的患者被确诊肝癌时已处在晚期阶段[巴塞罗那C期，Child-Pugh分级A/B级，癌症症状，和(或)血管侵犯及肝外转移]。在肝癌患者中有28.8%～63.2%合并动-门静脉瘘(arterioportal shunt,APS)，APS的存在影响肝癌治疗方法的选择及治疗效果[3]。

1 肝APS的概念及病因

肝APS是指肝动脉与门静脉之间的异常通道，可继发于外伤或者某些疾病，如肝癌、肝硬化、血管瘤、血管内皮瘤、布加综合征等，一些医源性操作也可导致APS，如肝活组织检查、肝穿刺胆管引流、肝穿刺胆道造影、手术、射频消融术等[4]，有研究[5]发现，在行经颈静脉肝内门体分流术损伤肝动脉时，也可继发APS。其中肝癌引起的APS最为常见，主要原因有：(1)肝癌可以直接侵蚀门静脉，肿瘤供血动脉进入肿瘤血窦再流入门静脉，或门静脉旁扩张的动脉分支被迅速增长的癌栓所侵蚀，造成来自小叶间的动脉血流直接引流入门静脉，或者肿瘤组织压迫侵犯肝静脉分支，造成肿瘤静脉回流受阻，肝窦压力升高，当超过门静脉压力时，肿瘤区功能性门静脉血流减少，而肝动脉血流代偿性增加，可以引起动APS；(2)肿瘤可以导致原肝动静脉间的正常吻合支开放，而导致瘘形成；(3)门静脉血流受阻时，胆管周围血管丛扩张，易产生形成APS；(4)肿瘤能够分泌多种促进血管生成因子，可促进肝动脉-门静脉间新生血管网的形成，其中血管内皮生长因子占主要地位[6-7]。

2 肝APS的分型

依据不同的分型标准，APS可分成不同类型。根据病因可分为继发性和特发性,其中特发性仅占25%[8]；根据APS瘘口的部位可分为中央型和周围型，中央型是指瘘口位于门静脉主干或一级分支，数字减影血管造影时肝动脉期可见门静脉主干和(或)分支显影，而周围型是指瘘口位于门静脉二级以下分支，动脉期可见动脉分支旁的较粗和浅淡的门静脉同时显影，即“双轨征”或“网格征”；根据分流量可分轻、中、重度，轻度是指在动脉中期可见门静脉4级分支显影，动脉晚期清楚，病灶边缘呈现出“蚯蚓”状或“小草”样，显影的门静脉小分支造影持续到实质期，中度表现为在动脉中期门静脉分支2、3 级及其分支显影，表现为“双轨征”或“网格征”，重度的APS在动脉早期即可见门静脉主干及其分支显影，甚至可见门静脉血流向肝或门静脉血流逆肝走行，瘘口远端的肝动脉显影浅甚至不显影，而门静脉显影清楚。由于大部分造影剂通过瘘口先进入门静脉，随后进入肿瘤，所以门静脉显影早，肿瘤则在门静脉后显影[9]。

3 肝APS的临床表现

当瘘口分流量很小时大多数是无症状的，若瘘口较大、血流快时，可明显影响患者预后。由于瘘口的存在，肝动脉血流没有经过胆管周围动脉丛的缓冲，直接流入门静脉，导致门静脉血流量急剧增加，引起或加重门静脉高压，最常见的症状为消化道出血(33%)、腹水(26%)和腹泻(4.5%)。食管静脉曲张破裂是引起消化道出血的常见原因，腹痛和腹泻可能是肠系膜血管充血引起的，也可以造成肠缺血坏死、胆道出血、胰腺炎等发生。肝癌细胞可通过瘘口转移至正常肝组织或者肺部，导致肿瘤肝内转移或肺转移癌，影响患者预后[10-11]。

4 肝癌合并APS的治疗

对不适合手术治疗的肝癌患者，有多种替代手段均取得良好效果[12-13]，如经肝动脉化疗栓塞术(transarterial chemoembolization,TACE)、肝动脉灌注化疗术(transeatheter arterial infusion,TAI)、射频消融、微波消融、高能聚焦超声消融、激光导向治疗、不可逆电钻孔治疗等，靶向药物也可改善患者预后。其中介入治疗是主要治疗方法，而APS的存在对肝癌介入治疗又提出新的挑战。

4.1 介入治疗 过去认为，当肝癌合并APS时，尤其是中央型APS，不建议行经动脉化疗或减少栓塞剂使用，因为栓塞剂可通过瘘口进入正常肝组织造成异位栓塞，引起正常肝组织坏死，加剧肝细胞损伤，引起急性肝衰竭。随着介入技术的发展，对栓塞材料进行合理选择，同时对瘘口进行处理，可以明显改善患者预后。

肝癌的介入治疗主要包括TACE和TAI。因为APS的出现，化疗药物常通过瘘口导致异位栓塞，且药物在肿瘤区沉积量也会减少，Shi等[14]对23例肝癌合并APS患者进行回顾性分析，TACE治疗患者中位生存时间为10个月，仅行TAI治疗的患者则为4个月，表明在条件允许情况下，TACE较TAI治疗效果更佳。

由于患者肝功能基础及瘘口的大小不同等因素，诸多学者对TACE实施方法、栓塞材料选择进行探索。对于先行瘘口封堵再灌注化疗栓塞剂还是先灌注化疗栓塞剂再封堵瘘口存在一定的争议。有研究[15]表明，若条件允许，先对瘘口进行封堵，再施行动脉灌注化疗栓塞治疗，可明显延长患者生存时间，不良反应也较少。因为先对APS口进行封堵，可以减少药物在癌区沉积不佳的情况，还能使化疗药物慢慢释放，减少碘油流入下腔静脉，并且便于医生操作。

目前常用的栓塞材料有碘油、明胶海绵、金属线圈、无水酒精、氰基丙烯酸酯胶、聚乙烯醇颗粒、海藻酸钠微球、榄香稀乳剂等。也有学者将几种栓塞材料联合使用，如氰基丙烯酸酯胶与碘油、明胶海绵与酒精等。每种栓塞材料各有优缺点，碘油仅能栓塞末稍血管，而且侧支血管也很快形成，单独应用对APS患者效果不好。金属线圈对单纯型APS是有效的，相比液体栓塞剂，其更容易使用，而且造成其他意外栓塞的可能性更小；但对于复杂APS的有效性颇具争议，因为金属线圈很小，不可能栓塞每一个供应血管，也很难到达末梢的位置。明胶海绵也不用于重度APS，它在栓塞后2～4周可能被重吸收，血管再通率较高，有报道[16]使用明胶海绵栓塞APS，栓塞后64%的患者显示血管闭塞，但1个月后栓塞的血管再通率高达83%。酒精对血管壁的毒性效应，可导致血管硬化、闭塞；酒精对肿瘤细胞也有杀伤作用，可以减轻肿瘤负荷。一项对比酒精及明胶海绵治疗肝癌合并重度肝动静脉分流的治疗效果研究[17]表明，酒精治疗的再通率是17.8%，完全闭塞率82.8%，明显优于明胶海绵组。但是，酒精在治疗过程中，有较多的患者会有腹痛症状，而且无法在透视下显影，栓塞剂量难以控制，栓塞门静脉分支的风险较高，并且辅助使用海绵等栓塞材料时，同步性差，对肝功能损伤较大，动脉内注射过敏率也较高。所以对复杂型APS有学者选择氰基丙烯酸酯胶作为栓塞材料，因为其安全性、有效性、准确性较酒精更高，而刘圣等[18]认为对复杂型APS聚乙烯醇颗粒更适用，因为它不可重吸收，就有可能产生永久性闭塞，并且血管再通的可能性也会更小。

当瘘口较大时，通过瘘口血流速度快，造影时瘘口的位置和大小通常显示不清，此时需要实施必要干预来降低血流速度，预防栓塞材料泄漏到门静脉。Sondmura等[19]经股动脉插入一球囊导管至肝动脉，用球囊来控制血流速度，气球不完全阻断肝动脉，从而保证了肝动脉顺向血流，从微导管注入栓塞剂。Murata等[20]对患者先行经皮肝穿刺门静脉造影术，识别APS的门静脉分支并放置球囊导管，然后行TACE，操作完成后拔出球囊导管。Takao等[21]则在TACE前行同轴双气囊闭塞组织黏合剂治疗，即近端球囊放置在肝动脉，控制血流量，另一个同轴微球，定位在3个动脉分支中离瘘口最近的一支，用来注射氰基丙烯酸酯胶，该治疗方法的优势是可以防止近端栓塞和远端迁移，并对氰基丙烯酸酯胶分布进行精确控制。Kim等[22]认为蘑菇伞血管塞在直径大、血流量高的APS的血流控制方面是更有效、更方便的，因为它是一个圆柱形、能够自我膨胀的镍钛合金网塞，对血管壁有足够的膨胀径向力，防止血管塞在大流量血管内移动，可以准确、可靠闭塞血管，适用于大的动脉和静脉。而且它的位置可以很容易通过造影剂显示，蘑菇伞血管塞还有一个重要的优势是很容易地重新定位。

4.2 微波消融 微波消融是一种热消融技术，微波消融可以产生2450 MHz的电场，引起组织中的极性分子做高速圆周运动，分子间的摩擦引起的加热效果，导致局部组织和细胞的温度突然升高，从而引起组织凝结、脱水和最终坏死，它的消融区较大，肿瘤内的温度更高，能够更快的烧灼组织，并且受肿瘤近端血管影响较小[23]。周忠斌等[24]对24例不能采用手术和TACE治疗的HCC合并APS患者在超声引导下行微波消融治疗，术后观察肿瘤完全消融率、肿瘤体积变化、生存期等情况，结果显示首次治疗后患者肿瘤完全消融率75.0%，肿瘤体积明显变小，大部分患者APS消失，门静脉高压症状明显缓解，表明微波消融可能是介入和手术禁忌的HCC合并APS患者较好的补充治疗手段。

4.3 射频消融 射频消融是通过高频电极产生的电磁波使组织离子相互磨擦产生热量，导致组织变性坏死，而达到缩小肿瘤的目的，同时也可以使肿瘤内血管变性闭塞。单极射频消融治疗小肝癌有确切临床效果，在肝癌合并APS的治疗中也有优势，有许多学者发现，单极射频消融联合TACE可明显延长该类患者的生存期。多电极同步射频消融是内冷循环电极的脉冲射频消融系统的其中一种，它能够在短时间内产生更大的消融灶[25]。Pua[26]报道了1例采用多电极射频消融成功闭塞肝癌合并高流量APS，认为该技术可能为肝癌合并高流量APS患者后续经动脉栓塞治疗提供辅助作用。

4.4 放射治疗 放射治疗能够使动脉内膜增生，导致血管闭塞，Hsu等[27]对20例肝癌合并APS的患者行放射治疗，每周5 d，每次2～2.5 Gy,总剂量45～64 Gy(平均剂量60 Gy)，彩色多普勒超声进行术后治疗效果随访，证明放射治疗可以延长生存期，并且能够给预后差的患者接受进一步肝动脉栓塞的机会。最近，有学者[28]对肝癌合并APS患者先行化疗栓塞后放射治疗，证明该治疗方案可以改善门静脉血流、破坏肿瘤血管，可明显降低瘘口分级。

4.5 手术治疗 由于肝癌易侵袭门静脉，导致APS，当瘘口较大、血流速度快时，会导致门静脉高压症危及生命。有文献[29]报道，1例肝癌合并重度APS患者突发消化道出血，对该患者行内镜下食管静脉曲张结扎术，先后行2次动脉栓塞治疗，2 d后行左半肝切除治疗，术后患者出血症状消失，未发生衰竭，证明在评估手术风险后，对患者进行适当手术治疗有可能提高患者生存期。但肝癌存在门静脉侵犯时大多处在晚期，大部分患者因为各种原因已经丧失了手术机会，其他原因引起的APS手术治疗还是有效的，如肝内APS，该疾病可能由朗-奥-韦三氏病或者遗传出血性毛细血管扩张病引起，或者继发于医源性损伤，如经皮肝穿刺活组织检查术，肝移植是主要治疗方法。但移植过程中肝动脉重建是非常困难的，因为血流量通过瘘口，导致肝动脉扩张，而移植肝动脉太细，Uchzyama等[30]在肝移植过程中成功用胃网膜右动脉完成肝动脉重建。

5 小结

APS的存在影响常用的肝癌治疗方法的选择，也严重影响了患者的预后。现阶段最主要的治疗方法为介入栓塞治疗，但在临床治疗过程中，仍需要根据瘘口的位置、血流的情况，选择合适的栓塞剂及控制血流方法。仍有很多学者在不断探索其他有效的治疗方法，如多电极射频消融等，但患者例数少，缺乏多中心、多例数的临床试验，治疗效果仍需进一步探究。

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引证本文：YANG Y,GUO WH.Research advances in diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma complicated by arterioportal shunt[J].J Clin Hepatol,2017,33(2):364-368.(in Chinese)

杨洋，郭武华.肝细胞癌合并动-门静脉瘘的诊治进展[J].临床肝胆病杂志,2017,33(2):364-368.

(本文编辑：王 莹)

Research advances in diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma complicated by arterioportal shunt

YANGYang,GUOWuhua.

(DepartmentofGastroenterology,TheSecondAffiliatedHospitalofNanchangUniversity,Nanchang330006,China)

Hepatocellular carcinoma (HCC) complicated by arterioportal shunt (APS) is commonly seen in clinical practice,with an incidence rate of 28.8%-63.2%.It is manifested as abdominal pain,diarrhea,and ascites and can also lead to serious complications of portal hypertension including gastrointestinal bleeding.Although there are various therapeutic methods,they tend to have poor clinical effects.APS is one of the most important causes of death in patients with HCC.This article introduces the etiology,typing,clinical manifestation,and therapies of HCC complicated by APS and points out that although there are various therapeutic methods for HCC complicated by APS,interventional treatment remains the most important method.The exploration of interventional treatment helps to improve patients′ prognosis.

carcinoma,hepatocellular; arteriovenous fistula; diagnosis; therapy; review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.02.036

2016-10-10；

2016-10-24。

国家自然科学基金资助项目(91029720)

杨洋(1991-)，女，主要从事消化内科疾病学习及研究。

郭武华，电子信箱:guowuhua@aliyun.com。

R735.7

A

1001-5256(2017)02-0364-05