药物性肝损伤的研究进展

袁 玲，杨永耿，沈有秀，马颖才

(青海省人民医院 消化内科，西宁 810000)

药物性肝损伤的研究进展

袁 玲，杨永耿，沈有秀，马颖才

(青海省人民医院 消化内科，西宁 810000)

随着新药的不断研发及其临床应用，药物性肝损伤的发生率不断增高。为加强对药物性肝损伤的认识，给临床预防提供参考，对引起药物性肝损伤的药物、发病机制、诊断、分型、治疗及预防等方面的进展进行了综述。

药物性肝损伤； 诊断； 治疗； 预防； 综述

药物性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI)是目前临床上比较常见的肝脏疾病之一，发病率逐年上升，仅次于病毒性肝炎、脂肪性肝病。据世界卫生组织统计，DILI已成为全球病死原因的第5位[1]。DILI约占所有药物不良反应的3.0%～9.0%[2]，占肝炎患者的10%[3]，近年来，随着新药的不断出现、临床用药种类的不断增加、中草药的广泛应用，DILI的发病率也随之增多。

1 引起DILI的药物

据国内外报道，有超过1100种药物可能引起DILI[4]，研究[5-6]显示，中草药和膳食补充剂分别占DILI的16%和20%。常见引起肝损伤的药物有：(1)抗结核药物，异烟肼、利福平、乙胺丁醇、乙(丙)硫异烟肼等[7-8]；(2)中药及中成药，据报道[9]，至少有60种以上的中草药能引起肝损伤，常见的有土三七、何首乌、马兜铃、雷公藤、大黄等，中成药有壮骨关节丸、天麻丸、小柴胡汤等；(3)抗生素，氨苄西林、氨曲南、氧氟沙星、复方磺胺甲基异恶唑、罗红霉素、阿奇霉素等；(4)解热镇痛抗炎药，扑热息痛、消炎痛、布洛芬等；(5)降糖药物，甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列齐特等；(6)神经系统用药，苯巴比妥、丙戊酸钠、苯妥英钠等；(7)心血管用药，钙离子拮抗剂、蛇毒抗栓酶、依达拉奉等[10]；(8)消化系统用药，吗丁啉、奥美拉唑、西咪替丁等[11]。值得注意的是，一些治疗肝病的保肝、降酶药物同样可引起DILI。此外，反复使用美容、减肥及保健药品也能导致DILI[12-13]。据统计[14-15]，我国导致DILI的药物以中药为主，而西方国家中引起DILI的最常见物质为抗微生物药、草药及食品添加剂。

2 DILI的发病机制

药物所致的肝损伤取决于两方面的因素，一方面是药物及其活性代谢产物本身对肝细胞主要结构产生直接毒性作用；另一方面是机体对药物的特异质反应，而遗传因素、年龄、性别、免疫因素、基础疾病等均可影响其特异质反应[16]。

2.1 中毒性肝损伤 引起肝损伤主要是由于药物通过细胞色素P450酶系代谢产生的毒性产物，如亲电子基、自由基等，与肝内大分子物质(如蛋白质、核酸等)共价结合，改变细胞膜流动及通透性，破坏离子梯度，甚至诱发免疫损伤，使细胞结构和功能破坏，最终导致肝细胞坏死、凋亡[17-18]。通常在应用治疗量时，药物产生的亲电子基、自由基等有害活性产物可通过谷胱甘肽结合、环氧化物水解和苯醌降解失活，但当药物过量时，该失活过程不能代偿，从而导致肝细胞的损伤，这种损伤通常可以预测，其严重程度通常与药物剂量有关，且具有相对稳定的潜伏期。常见药物有异烟肼、对乙酰氨基酚等。

2.2 免疫介导性肝损伤 有些药物虽然无明显毒性，但药物或药物活性代谢产物可与内源性蛋白共价结合形成免疫复合物，从而诱发细胞免疫或体液免疫，最终导致免疫性肝细胞损伤。通常情况下，机体对药物及其代谢产物与内源性蛋白共价结合形成的免疫复合物具有免疫耐受性，但当肝细胞被破坏或出现炎症反应时，免疫复合物被释放至细胞外，形成特异性抗体或诱导机体相应地活化T淋巴细胞增殖，从而引起肝损伤[19]。这种肝细胞损伤不具有可预见性，通常与遗传因素及特异质有密切关系，而与所用药物剂量无关[20]。常见药物有氟烷类麻醉药等。

3 DILI的诊断

由于缺乏特异性的临床症状、实验室检查及组织学改变，DILI的诊断相对困难。首先需明确肝损伤的存在及其与药物的因果关系，同时需除外其他原因所致肝损伤，即除外性诊断[21]。因此，详细了解患者的用药史，特别是明确具有肝细胞损伤的药物应用史，对DILI的临床诊断具有重要意义。DILI的临床症状可表现为多种多样，从无症状的单纯转氨酶升高到急性肝衰竭均有可能发生，因此，诊断DILI需依赖临床综合评估。国际通用的诊断标准有1988年提出的DILI因果关系评价标准[22]，并于1993年改进制订RUCAM(Roussel Uclaf causality assessment method)量表[23]和1997年发表的改良诊断标准[24]。欧洲国家主要采用1997年的改良诊断标准，该标准通过用药与肝损伤发病的时间关系、除外项目、肝外症状和该药物致肝损伤的报道情况量化评分，根据总的积分作出DILI的诊断。而我国2015年10月由中华医学会肝病学分会药物性肝病学组发布的《药物性肝损伤诊治指南》[14]推荐使用RUCAM量表对药物与肝损伤的因果关系进行评估。RUCAM量表通过用药史、病程及生化指标、危险因素、伴随用药、排除非药物所致肝损伤因素、药物以往的肝毒性信息、药物再激发反应等进行评估，而其评分结果分为极可能、很可能、可能、不太可能、可排除5个等级。

4 DILI的分型

依据DILI的病程，分为急性DILI和慢性DILI，我国2015年《药物性肝损伤诊治指南》[14]指出，急性DILI指发病6个月以内肝功能恢复到发病前水平，通常起病急，肝功能恢复较快；DILI发生6个月后，血清ALT、AST、ALP及TBil仍持续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据为慢性DILI。急性DILI包括急性肝细胞损伤型、急性肝内淤胆型、混合型、亚临床型肝损伤等[25-26]。慢性DILI包括慢性肝炎型、慢性肝内淤胆型、慢性脂肪肝型、肝血管病变型、肝纤维化和肝硬化、良恶性肿瘤等[27]。根据Zakim分型标准分为:(1)肝细胞性损伤，主要表现为血清ALT水平明显升高，其临床诊断标准为血清ALT升高至少超过正常值上限2倍，血清ALP正常或ALT/ALP升高倍数比值≥5；(2)胆汁淤积性损伤，主要表现为ALP水平升高较为明显，其临床诊断标准为血清ALP水平超过正常值上限2倍，血清转氨酶正常或ALT/ALP升高倍数比值≤2；(3)混合性损伤，血清ALT和ALP水平同时升高，其中ALT升高必须超过正常值上限2倍，ALT/ALP升高倍数比值在2～5之间[28]。研究[29]指出，肝细胞性损伤较胆汁淤积性及混合性损伤更为常见。

5 DILI的治疗

DILI目前尚无特效疗法，关键是早发现、早停药，并特异性的给予保肝解毒药物，其治疗基本原则是停止用药、查明原因、对症支持治疗。

5.1 停止应用致病药物 DILI治疗的关键是及时停止引起肝损伤的药物。有研究[30]指出DILI一旦确诊应及时停用肝损伤相关的药物，而且也应尽可能避免使用同一生化家族的药物。绝大多数患者停药后可恢复[31]，少数发展为慢性，仅有极少数进展至肝衰竭。

5.2 检查原因 检查患者体质，寻找发生DILI的主要原因。

5.3 促进体内药物清除 应用催吐、洗胃、导泻、药用碳吸附、利尿等方法早期清除体内药物。

5.4 一般治疗 卧床休息，加强支持治疗，密切监测肝功能、凝血等指标。

5.5 药物治疗 乙酰半胱氨酸是对乙酰氨基酚中毒唯一有效的解毒药，且有研究[32-33]发现，早期使用乙酰半胱氨酸可提高非对乙酰氨基酚所致肝损伤的肝衰竭患者生存率；还原型谷胱甘肽可改善肝损伤症状；多烯磷脂酰胆碱具有保护和修复细胞膜的作用；熊去氧胆酸具有稳定细胞膜、免疫调节及线粒体保护的作用，可缓解患者的疲劳和瘙痒感，用于胆汁淤积性肝损伤；研究[34]发现，异甘草酸制剂可用于治疗ALT明显升高的急性肝细胞型或混合型DILI；糖皮质激素多应用于胆汁淤积型和混合型DILI，多适用于经一般治疗措施后仍有进行性肝损伤的患者，有研究[35]发现短期激素冲击或规律减量均可有效降低胆红素及转氨酶水平，但因激素应用可导致多种严重并发症，临床应选择合适的治疗时机，严格把握适应证。

5.6 其他治疗 人工肝支持治疗，包括血液透析、血液滤过、血液/血浆灌流、血浆置换等，可清除体内毒性药物及其代谢产物，对DILI疗效显著。肝移植适用于重症DILI、肝衰竭患者，对预期可能发生死亡的高危患者亦可考虑行肝移植。

6 DILI的预防

大多数情况下,患者会在3个月内恢复，预后良好。但研究[36]发现，重症DILI病死率较高，其最常见并发症为肝性脑病。DILI是可以预防的，应掌握患者药物过敏史，尽量选用同类药物中肝毒性较小的，患者在应用明确肝损伤药物或多种药物联合应用时，需定期复查血常规、肝功能等指标，拒绝不必要用药，尽量减少DILI的发生。

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(本文编辑：葛 俊)

Research advances in drug-induced liver injury

YUANLing,YANGYonggeng,SHENYouxiu,etal.

(DepartmentofGastroenterology,ThePeople′sHospitalofQinghaiProvince,Xining810000,China)

With the continuous development of new drugs and their clinical application,the incidence of drug-induced liver injury continues to increase.In order to enhance the knowledge of drug-induced liver injury and provide a reference for clinical prevention,this article reviews the drugs causing drug-induced liver injury and the pathogenesis,diagnosis,typing,treatment,and prevention of drug-induced liver injury.

drug-induced liver injury； diagnosis； therapy； prevention； review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.02.038

2016-08-24；

2016-09-29。

袁玲(1987-)，女，主要从事药物及病毒性肝病的实验及临床研究。

R575

A

1001-5256(2017)02-0375-04