胆总管结石术后复发的危险因素

钱 锐，陈晓鹏

(皖南医学院弋矶山医院 肝胆一科，安徽 芜湖 241001)

胆总管结石术后复发的危险因素

钱 锐，陈晓鹏

(皖南医学院弋矶山医院 肝胆一科，安徽 芜湖 241001)

胆总管结石术后复发问题一直未得到很好地解决，结石复发往往需要再次手术，给患者带来巨大痛苦和经济压力。多种危险因素可能介导了胆总管结石的复发，包括胆道感染、胆管狭窄、胆管扩张、胆汁淤积、Oddi括约肌功能障碍、胆汁成分异常、手术方式等，对以上危险因素分别作了分析、论证，总结了相应预防措施。现有研究结果表明，针对每个患者导致结石复发的危险因素作相应防治，可能会降低结石复发率，对预防胆总管结石复发起到积极作用。

胆总管结石； 复发； 危险因素； 综述

腹腔镜胆总管探查术、内镜下括约肌切开术(endoscopic sphincterotomy,EST)及相关取石、碎石技术已广泛应用于胆总管结石治疗，并取得了良好的疗效，但胆总管结石术后复发问题仍未得到解决。结石复发严重影响生活质量，老年人因体弱和免疫力下降而危害更大[1]。一般认为结石复发是指术后6个月以后出现症状的结石，6个月之内为结石残留[2-3]。若能及时识别导致结石复发的危险因素，密切随访，尽早干预，给予合理的预防措施，理论上可能减少复发。本文总结了胆总管结石复发的危险因素，以期对临床工作有参考价值。

1 胆道感染

1.1 细菌感染 某些细菌特别是E.coli 可产生β-葡萄糖醛酸酶(β glucuronidase,βG)[4]，胆汁中高水平的βG分解胆红素二葡糖醛酸酯，使结合胆红素转变为游离胆红素，后者可结合钙离子，形成胆色素钙结石。此外，胆汁中的细胞毒素成分或胆管黏膜的慢性炎症可能也促进了结石的复发。相关数据[5]表明，超过94.6%的色素性结石患者的胆汁样本细菌培养阳性。胆道感染可由胃肠道细菌逆行迁移造成，后者可由胆道解剖异常、十二指肠解剖改变、胆汁分泌异常、生物化学等因素引起。基于这些因素，临床上需要考虑是否保护Oddi括约肌功能、保胆取石、运用药物增加胆汁排出等来预防结石复发[6]。近年来，幽门螺杆菌(helicobacter pylori,HP)与胆道结石间的关系已经引起了重视，HP可能进入并定植于胆管系统，通过慢性炎症诱导胆管组织损伤，促进胆管上皮增生、胆道狭窄致胆汁滞留，为结石复发创造条件。HP还可能通过破坏胆总管上皮细胞，释放内源性βG参与原发性胆总管结石的形成(内源性βG存在于哺乳动物组织及体液中，也可水解结合胆红素，胆汁中较高水平的内源性βG可能是原发性胆总管结石形成和术后复发的基本原因之一[7])。有学者[8]调查了15 551名日本成年人(未行HP根除)，其中HP感染阳性者胆石患病率为6.08%(273/4493)，HP感染阴性者胆石患病率为3.81%(421/11 058)，两者比较差异有统计学意义，另有1057例行HP根除者胆石患病率为4.73%(50/1057)，经Cochran-Armitage检验显示，行HP根除有助于减少胆石病的发生，其研究明确了HP感染与胆石病存在联系，HP根除可能对预防胆石的发生有益。

1.2 寄生虫感染 寄生虫感染亦具有致结石作用，引起结石复发，我国以华支睾吸虫和蛔虫为多见。华支睾吸虫感染并发胆道结石的机制为：华支睾吸虫可直接破坏胆管上皮细胞，使其脱落、坏死、增生，引起胆管壁狭窄、增厚，大量虫体可堵塞胆管，导致胆汁淤积、易发胆道细菌感染，死虫、虫卵等可作为胆石的核心[9]。

1.3 病毒感染 HBV可以在肝外组织尤其是胆道系统存在，引起免疫损伤和胆道炎症，胆管黏膜糖蛋白分泌增多，同时因肝细胞损伤导致合成蛋白及胆酸障碍，胆汁成分改变，而免疫损伤可破坏局部黏膜屏障，为继发细菌感染创造条件，这些因素共同导致胆泥形成增多，尤其在慢性乙型肝炎患者中，上述损害持续存在，形成结石的风险更大[10]。

2 胆汁淤积

胆汁淤积是胆管复发性结石形成的一个重要因素[4]。胆汁淤积引起胆汁浓缩，因各种因素导致非结合胆红素、胆汁酸、钙离子浓度和糖蛋白含量升高及自由基活性增强，产生胆管黏膜炎性改变，同时易致细菌入侵，导致白细胞、脱落的上皮细胞、细菌成分、纤维蛋白等共同形成色素性结石的核心。造成胆汁淤积的原因很多，如胆管狭窄、胆管扩张、医源性胆管损伤、原发性硬化性胆管炎、Oddi括约肌功能障碍、胆总管成角等。

3 胆道异常

3.1 胆管扩张和胆管狭窄 有学者[11]研究表明，胆总管直径≥15 mm是内镜取石术后结石复发的危险因素。胆管扩张可促进胆汁淤积和细菌感染，这些都是导致结石复发的潜在危险因素[1，4，11]。如果存在胆管慢性炎症和纤维化，导致管壁弹性丧失，即使取出了结石，胆管扩张仍持续存在。胆管狭窄可直接导致胆汁淤积，易于形成结石。Jakobs等[12]对71例行乳头激光碎石术患者进行平均58个月的随访，结果表明胆管狭窄的存在和结石复发的风险增加有显著关联。

3.2 胆总管成角 正常情况下肝外胆管略弯曲近于直线状走行，胆道手术史等因素可引导胆管走行弯曲甚至成角。胆总管成角可造成胆汁淤积和胆管扩张，角度越小，胆汁流动越缓慢，胆汁排空时间延长，导致胆汁浓缩，进而升高胆汁中胆固醇饱和度，胆道收缩功能减退，无法排除过饱和胆汁，易致结石复发[4，13-14]。Kim等[15]研究发现胆总管远端成角≤145°是内镜下乳头球囊扩张术后结石复发的独立危险因素。曾有学者[4]对以T管置入部位为中心的近端和远端胆总管进行角度测量，发现与T管引流前相比有60°～158°的下降，他们认为其是T管引流的后遗症，然而其中确切机制并未明确，可能与T管置入后导致局部黏连而影响胆总管角度有关。

3.3 胆总管远端生理狭窄段过长 胡兵等[16]研究表明，胆总管远端生理狭窄段过长可影响胆汁排出，还可使Oddi括约肌蠕动方向异常，进一步干扰胆汁排出，易引起胆汁淤积和胆道感染，促进结石复发。

4 Oddi括约肌功能障碍

Oddi括约肌功能障碍是指乳头狭窄和括约肌运动障碍，其发生机制还不十分明确，壶腹周围憩室、EST等都可能是其危险因素。Oddi括约肌的生理功能由小肠激素控制(如胆囊收缩素)，其如同一个阀门，控制着胆汁和胰液的流出。若功能受损，胆汁和胰液流出受阻，甚至发生胆汁回流，引起胃肠内容物返流入胆道系统，导致反复发作的胆道感染，最终引起结石复发[5]。乳头狭窄可能与EST术中过度的电凝和不恰当的切开有关[1]。EST可导致Oddi括约肌功能永久受损[4，17]。Oddi括约肌切开后胆总管内压下降，增加了十二指肠液返流和细菌逆行性感染的机会，据称EST术后胆汁培养细菌阳性率至少在60%以上[1]。Mu等[18]对144例EST和147例Oddi括约肌小切开+内镜下乳头球囊扩张术进行随机对照研究，平均随访72个月，发现远期结石复发率EST组要显著高于后者，从而认为Oddi括约肌小切口(3～5 mm)在一定程度上可以防范结石复发。内镜下乳头球囊扩张术或加大球囊扩张术与EST相比，对Oddi括约肌有不同程度的保护作用[17]，随着长期预后的报道逐渐增多，内镜下乳头球囊扩张术被认为在预防结石复发方面具有优势[6]。

5 胆汁成分和胆汁分泌异常

胆固醇结石的形成一般认为是由于胆汁中的胆固醇与卵磷脂和胆盐的比例失常，使胆汁中胆固醇呈过饱和状态而沉淀析出之故[19]。过量的胆固醇还可通过限制回肠胆盐的重吸收，影响胆盐的肠肝循环，最终导致胆盐池减小，促进结石形成[20]。有学者[21]研究表明，胆汁中总胆固醇含量升高可抑制胆囊收缩功能，其机制与胆囊黏膜和肌层中过多的细胞膜结构蛋白小窝蛋白3和Ⅰ型胆囊收缩素(cholecystokinin,CCK)受体结合进而影响CCK功能有关。胆汁中的蛋白质可分为促成核蛋白和抑成核蛋白，正常胆汁中二者处于平衡状态，一旦促成核效应超过抑成核效应，就可能形成结石[22]。泥沙样胆汁主要由胆固醇水合物结晶、胆红素钙盐颗粒或其他钙盐、大量未知的残渣、蛋白质脂质混合物和胆汁混合在一起，这些成分通过理化因素的相互作用、异常的胆道黏膜功能而形成胆泥，后者因为某种原因发生聚合可形成结石，一般认为泥沙样胆汁是结石形成的前兆[3]。有学者[6]运用定量胆道闪烁显像检测EST术后胆总管结石复发者，发现延长的肝脏胆汁分泌时间和结石复发相关。李磊等[23]通过病例对照研究发现，熊去氧胆酸可明显增加各种胆汁淤积性肝病的胆汁排泌量，促进肝功能改善。基于熊去氧胆酸能改善肝脏胆汁分泌的疗效，有学者[6]认为其可能对预防结石复发有效。

6 壶腹周围憩室

壶腹周围憩室是指距肝胰壶腹2～3 cm内的十二指肠壁向腔外凸出所形成的袋状突起，约占经内镜逆行胰胆管造影(ERCP)检查患者的10%～20%[24]，其发病率随年龄的增长而升高，在小于40岁的年轻人中很少见[25]。根据和主乳头的位置关系可分为：1型，主乳头位于憩室之内；2型，主乳头位于憩室边缘；3型，主乳头位于憩室之外。壶腹周围憩室尤其是1型和2型憩室，可因机械压迫和引起Oddi括约肌运动混乱而造成胆汁淤积[11]，最终可导致Oddi括约肌功能障碍，引起胃肠液返流和继发细菌感染，导致结石复发[24]。壶腹周围憩室的存在与胆总管大结石、严重胆管炎有关，憩室大小与胆总管扩张程度有关[25]。食糜残留于憩室内对于细菌而言是一个良好的培养基，憩室内细菌过度繁殖可波及胆管系统，导致胆道细菌感染，已有研究[5]证实憩室内细菌和胆管内细菌属同一来源。该研究[5]还发现原发性胆总管结石合并壶腹周围憩室是无结石者的2.6倍。Sun等[24]研究表明壶腹周围憩室是治疗性ERCP术后胆总管结石复发的危险因素，1型憩室使结石复发间隔时间更短。

7 既往手术史

7.1 胆囊切除术 胆囊结石可进入胆总管形成继发性胆总管结石，有前瞻性随机对照试验[26]显示胆总管结石合并胆囊结石者内镜取石后行胆囊切除可减少复发性胆管疾患，但有学者[11]研究发现在清除胆总管结石后行胆囊切除并未降低结石复发率，尤其是胆总管结石以棕色素结石为主的东方人，尽管其可减少西方人胆总管结石复发，因为后者以继发性胆固醇结石为多见[1]。正常胆囊收缩可冲洗掉胆总管早期的沉淀物，从而防止新的结石形成[1]。胆囊切除后由于胆囊收缩冲洗作用的缺失可使胆汁淤积的风险增加[6]。Sun等[24]研究表明，既往胆囊切除是治疗性ERCP术后胆总管结石复发的危险因素，胆囊切除和壶腹周围憩室可产生协同作用而影响胆汁排泄；胆囊切除后可能导致一些继发性改变，如Oddi括约肌功能障碍[27]、胆总管扩张、残余胆囊管过长、胆管角度改变等，这些都是引起结石复发的重要因素。保胆微创手术可以有效保留胆囊收缩功能，但对于胆囊泥沙样结石行保胆手术术后复发率较高，因此一般建议行胆囊切除术[28]。

7.2 胃部手术 胃部手术后并发胆道结石原因可能是[29]：(1)术中切断了迷走神经，使其不能调控胆囊的收缩，延迟胆汁流通，还可使Oddi括约肌功能受损；(2)非生理性胃肠道重建后食物不再经过十二指肠，使CCK等激素分泌减少，为并发胆道结石的潜在危险因素；(3)手术本身造成十二指肠残端和周围组织广泛黏连，Oddi括约肌慢性炎症、瘢痕狭窄，可能引起胆汁淤积。

8 前次结石大小、数目及应用碎石术

Mu等[18]研究显示，结石大小及多发结石与内镜取石术后结石复发显著相关。大的结石往往需要行碎石术，可能增加术后结石复发的风险，且结石越大，胆管扩张越明显，容易造成胆汁淤积和细菌感染。结石数目与结石复发相关的原因可能是结石数量多的患者胆囊胆汁中的胆固醇容易析出结晶和成核，从而导致术后复发率较高[30]。一些报道[13,18,31]显示既往行碎石术是胆总管结石复发的危险因素，因为碎石术延长了手术时间，还可能损伤胆管上皮，容易遗留微小碎石，可作为新的结石形成的核心[13]。

9 合并其他疾病

原发性硬化性胆管炎、获得性免疫缺陷综合征、寄生虫感染等导致的慢性炎症状态可致结石形成[32]。镰刀型细胞贫血和其他溶血性疾病为胆总管结石复发的又一风险，因此在术后随访期间需积极治疗此类疾病[1]。一部分合并肝内胆管结石的患者在清除胆总管结石后没再处理肝内胆管结石，可能由于肝内胆管结石处理起来较困难，手术风险较大，这就为日后胆总管结石复发埋下了隐患。肝硬化患者约有29.5%合并胆囊结石，此类患者胆结石形成的几率增加可由数种原因导致：肝脏合成和转运胆盐的减少、非结合胆红素的增加、高雌激素水平、餐后胆囊收缩功能受损等[33]。硬化性胆管炎、先天性胆管囊状扩张等可致胆道梗阻、胆汁引流不畅，使结石复发风险增加。糖尿病患者胆石病患病率高于正常人群，其胆囊排空功能减弱，可能增加胆总管结石复发的风险，Zhang等[34]研究发现在胆石病合并糖尿病患者中，CCK受体和三磷酸肌醇受体的表达降低，导致胆囊排空功能减弱和结石形成。

10 基因、遗传因素

早有研究证明胆石病有家族聚集性特点，且在同卵双胞胎中往往同时患有此病。近年来，全基因组关联研究确立了肝小管胆固醇运载体ABCG5/ABCG8等位基因和结石形成有关，其变异基因ABCG8-D19H是结石复发具有统计学意义的危险因素，ABCG8-D19H与术后结石复发的关联也再度强调了固醇素转运蛋白在胆结石发病机制中的核心作用[2]。

11 年龄、性别、生活习惯

Keizman等[35]认为老年患者胆总管结石术后更容易复发，可能因年龄越大合并的诸如胆总管扩张、胆总管成角、壶腹周围憩室等引起结石复发的危险因素越多的缘故，其建议随着老年人预期寿命的增加，此类患者需要特别加强术后随访来有效防治结石复发。一般认为女性胆石病发病率比男性高，但有学者[15]研究表明性别与胆总管结石复发无显著关联。Mu等[18]研究表明EST术后BMI大于正常范围和高血清胆固醇水平是胆总管结石复发的危险因素，他们认为控制体质量和减少胆固醇的摄入有助于预防结石复发。但Jakobs等[12]研究显示内镜下激光碎石术后BMI<25 kg/m2相对于BMI>25 kg/m2者胆总管结石复发的风险更大，其原因有待进一步研究。Fan等[36]通过动物实验表明高胆固醇喂食的豚鼠小肠Cajal细胞减少，末端回肠c-kit和scf mRNA表达减少，在胆固醇结石形成的过程中c-kit/scf通路的抑制导致的Cajal细胞数目减少和功能降低与小肠转运功能下降有关，而后者可影响胆盐在回肠末端的重吸收，因此在胆固醇结石的预防中，Cajal细胞可能会是一个治疗的靶点。

12 结语

在临床实践中，相当一部分人因有症状的复发性胆总管结石而住院治疗，因此积极干预引起结石复发的危险因素是有必要的。笔者认为需要注意以下几点：(1)胆道术中需取净结石、解除狭窄和梗阻、通畅引流，注意保护胆管黏膜，减少医源性损伤，严格抗炎治疗，加强术后胆管炎的防治。(2)胆道手术中注意对Oddi括约肌的保护；术中尽量将结石完整取出，不做碎石，必须碎石时尽量取净小碎石；有胆总管一期缝合指征时尽量作一期缝合。(3)胃大部切除时注意保护迷走神经的肝胆支，采用毕Ⅰ式切除、幽门前切除术、全胃切除空肠间置的重建方式，均可减少术后胆石病的发生。(4)术后针对性服用熊去氧胆酸等药物对某些患者可能有预防结石复发的作用。(5)存在胆管扩张≥15 mm、胆总管成角、有家族性胆石病史等情况者，密切随访实属必要。(6)壶腹周围憩室若反复发作胆管炎、胰腺炎，可行外科手术治疗。(7)积极治疗合并的疾病如寄生虫感染、乙型肝炎、肝内胆管结石、血液病等，HP感染者行HP根除治疗或许有助于预防结石复发。(8)日常饮食注意不要过量摄入胆固醇。胆总管结石强调个体化、综合性治疗，积极行病因治疗，去除引起结石复发的危险因素，方能有效降低胆总管结石的术后复发率。

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引证本文：QIAN R,CHEN XP.Risk factors for recurrence after surgery for common bile duct stones[J].J Clin Hepatol,2017,33(2):394-399.(in Chinese)

钱锐，陈晓鹏.胆总管结石术后复发的危险因素[J].临床肝胆病杂志,2017,33(2):394-399.

(本文编辑：朱 晶)

Risk factors for recurrence after surgery for common bile duct stones

QIANRui,CHENXiaopeng.

(FirstDepartmentofHepatobiliarySurgery,YijishanHospital,WannanMedicalCollege,Wuhu,Anhui241001,China)

Recurrence after surgery for common bile duct stones has not been solved properly,and recurrence of calculi often requires reoperation,which brings patients great pain and economic burden.Various risk factors may mediate the recurrence of common bile duct stones,including biliary tract infection,bile duct stenosis,cholangiectasis,cholestasis,Oddi sphincter dysfunction,abnormal bile composition,and surgical procedure.These risk factors are analyzed and related preventive measures are summarized.Current research findings show that prevention and treatment of risk factors for recurrence of calculi can reduce the recurrence rate of calculi and play an important role in preventing the recurrence of common bile duct stones.

choledocholithiasis; recurrence; risk factors; review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.02.042

2016-08-22；

2016-09-19。

钱锐(1991-)，男，主要从事肝胆微创外科方面的研究。

陈晓鹏，电子信箱：drcxp@sohu.com。

R657.42

A

1001-5256(2017)02-0394-06