缺氧诱导因子1α异常表达对肝细胞癌血管生成的调控作用

王 理，施 维，薛 均，潘璀然，姚 敏，姚登福

(1 南通大学医学院，江苏 南通 226001； 2 南通大学附属医院，江苏 南通 226001)

缺氧诱导因子1α异常表达对肝细胞癌血管生成的调控作用

王 理1，施 维1，薛 均1，潘璀然1，姚 敏1，姚登福2

(1 南通大学医学院，江苏 南通 226001； 2 南通大学附属医院，江苏 南通 226001)

肝细胞癌是我国常见恶性肿瘤之一，伴有血供丰富，传统疗法易导致耐受，患者预后极差。肝组织缺氧诱导因子(HIF)1α与百余种下游靶基因的缺氧反应元件联合，参与血管新生、糖代谢等过程，从而抑制癌细胞分化和凋亡，促进癌细胞增殖。HIF-1α的高表达，以及对血管生成相关因子的调控，与肝癌患者放、化疗耐受，易浸润、转移及预后相关。综述了肝癌细胞HIF-1α异常表达对血管生成相关因子的调控作用和相互关系。

癌，肝细胞； 缺氧诱导因子1； 血管内皮生长因子类； 血管生成素2； 综述

肝细胞癌(HCC)是我国长江口地区较常见的恶性肿瘤之一，伴有血供丰富，传统疗法耐受，预后极差。大多数患者肝癌的发生、发展伴有HBV和HCV的慢性持续性感染及肝硬化背景[1-2]。在肝癌进展过程中，肝细胞被严重破坏，瘤体增大，肝组织含氧量严重不足，造成严重缺氧环境，从而诱发位于胞浆的缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor,HIF)1α活化，进入胞核与HIF-β形成异二聚体化，活化的HIF-1α与下游百余种靶基因的缺氧反应元件(hypoxia-response element,HRE)或核心序列(5′-RCG TG-3′)结合，调节癌组织糖代谢，促进癌细胞分化、增殖，同时抑制细胞凋亡，并使癌细胞对放、化疗产生耐受[3]。在癌细胞生长过程中，营养物质和氧气迅速耗竭，诱导大量血管新生，以获得足够的营养物质和氧气供应。HIF-1α所介导的血管内皮生长因子(VEGF)及血管生成素(Ang)2为主要血管相关因子。在缺氧状态下，肝组织HIF-1α过表达刺激血管形成，促进癌细胞生长或加速转移[4-5]。本文综述了HIF-1α基因活化、异常表达对VEGF和Ang-2的调控作用及相互关系。

1 肝炎病毒复制与缺氧促肝癌血管生成

肝癌发生的主要危险因素仍是HBV和(或)HCV的慢性持续性感染所引起的肝脏疾病[1]。虽然目前治疗手段在不断进步，但大部分患者仍在确诊后1年内因复发或转移死亡。新血管生成、高强度代谢及低氧是肝癌的显著特征，且与预后及放、化疗抵抗有关[6-7]。

1.1 HBV感染 HBV感染导致严重的持续进展性肝脏疾病，包括脂肪肝、肝纤维化、肝硬化和肝癌[8-9]。HBV感染可稳定肝组织HIF-1α，造成假低氧现象；炎症反应引起代谢供需比例变化进而导致局部组织低氧，程序性启动HIF转录，调节促炎和抗炎反应；HBV复制引起慢性感染，HBV编码蛋白X(HBx)通过与核转录因子相互作用、调节胞质信号转导通路(如RAS/RAF/MAP)激活具有转录活性的多功能蛋白，使糖酵解及缺氧诱导的转录增强，刺激癌细胞增殖；HIF-1α的表达和转录活性的增加导致更易发生基因突变，产生致癌性，或促进癌细胞侵袭和扩散，与肝癌的发生、进展密切相关[10-11]。

1.2 HCV感染 对HCV感染的肝细胞进行研究或对丙型肝炎患者的肝活组织检查,均证实HCV感染会上调HIF-1α表达，参与HCC的发生、发展[12]。细胞水平研究发现，肝癌患者感染的HCV核心蛋白转染肝癌HepG2细胞株后，可激活体内的核因子-κB(NF-κB)，诱发TGFα加速转录，活化MAPK/ERK通路刺激细胞增殖。正常氧含量下HIF-1α稳定，低氧促进HCV复制，提高HIF依赖性VEGF转录活性，使肝细胞去极化。VEGF是明确的HIF-1α调节的基因，在促进病毒复制周期中发挥作用。HCV感染细胞中HIF-1α活性改变并影响代谢，线粒体氧化磷酸化减少，糖酵解酶表达增加。HCV活化NF-κB、STAT3、PI3K/Akt和P42/P44丝裂酶原蛋白激酶，稳定HIF-1α，促进血管生成因子释放进入循环血。HCV感染阳性的肝癌患者其VEGF、CD34和TGFβ2表达均显著高于未感染HCV的肝癌患者。另外，肝癌患者的HCV核心蛋白还可激活E2F1、ASK1、HIF-1α、JNK/P38、AP-1、ATF-2、ERK和CREB等信号通路中的关键信号分子，诱发或激活TGF、VEGF和CD34转录，促进新血管生成[13-15]。

2 肝病进展中HIF-1α调控血管相关因子表达

2.1 肝细胞恶性转化 癌细胞难以调控生长，迅速增多的癌细胞致耗氧量增加，易造成瘤体内缺氧，这是肝癌最主要的特征。HBV和(或)HCV的慢性持续性感染、炎症等致癌基因激活或抑癌基因失活，在氧浓度低下的微环境中，HIF-1α转录活性增强。对肝细胞发生恶性转化的动态模型观察发现，在肝细胞发生变性阶段，HIF-1α mRNA转录和HIF-1α过表达，在肝细胞发生变性、癌前期病变和癌变的不同发展阶段，HIF-1α基因及蛋白呈动态的进行性表达，且循环血HIF-1α表达变化与肝组织平行，整个过程中HIF-1α基因序列与GenBank源序列一致。肝细胞恶性转化过程中，HIF-1α mRNA转录和HIF-1α蛋白表达表现为癌前病变和癌形成阶段达到高峰[16]。肝细胞中Ang-2高度依赖于高浓度VEGF的存在时，发挥血管生成作用，可使毛细血管改变、基底膜发生重塑，致使内皮细胞增殖、迁移及新血管生成，稳定性发生衰减，对血管新生刺激增强，加速瘤体新生血管生成，以获取更多氧气供给，利于肿瘤生长；反之，Ang-2则诱导内皮细胞凋亡，加速血管退化[17-18]。上述研究表明，在肝细胞恶性转化过程中，HIF-1α表达与VEGF、Ang-2表达呈正相关。

2.2 HCC微环境 HCC微环境包括肿瘤细胞和间质细胞，如成血管细胞、免疫细胞和肿瘤相关成纤维细胞。肝癌细胞分泌溶血磷脂酸，活化癌周成纤维细胞，使其成为肿瘤相关成纤维细胞。HCC鼠模型中抑制溶血磷脂酸可阻断肌成纤维细胞分化转移和肿瘤发展，癌细胞溶血磷脂酸激活PI3K并稳定HIF-1α表达[19-20]。肝癌细胞可通过羟基化、乙酰化、巯基化、泛素化或磷酸化等多种机制参与调节HIF-1α转录，瘤体缺氧微环境促使癌细胞的增殖、浸润、迁移等，适应缺氧微环境，调控并依赖HIF-1α表达[19]。低氧可通过HIF-1α激活Rab11家族相互作用蛋白(Rab11- family interacting protein,Rab11-FIP)4启动子，上调Rab11-FIP4表达能显著增强肝癌细胞迁移能力和侵袭性，在活体研究中沉默Rab11-FIP4可抑制HCC转移。HCC转移和预后差关系密切，HCC组织中Rab11-FIP4表达水平显著提高，与HIF-1α呈显著正相关，两者结合可更好地判断HCC患者预后。已证实Rab11-FIP4是HIF-1α靶基因之一，提示低氧微环境促新血管生成是HCC侵袭和转移的推动力[21-22]。

2.3 HIF-1α与良性肝病 从体健、慢性病毒性肝炎、肝硬化发展至肝癌的过程中，循环血中VEGF和Ang-2的表达与HIF-1α呈平行改变，进行性逐渐升高；具体表现为肝癌患者血VEGF和Ang-2异常表达，两者水平显著高于各良性肝病组和健康对照组，HIF-1α与VEGF呈正相关 (r=0.937,P<0.001)，与Ang-2亦呈正相关(r=0.933,P<0.001)，证实HIF-1α与血管生成密切相关[23]。三者表达均高于一定界值，肝癌预后差。分析HIF-1α水平发现，其与性别、年龄、AFP浓度和HBV感染与否未见明显相关，但与瘤体大小或是否存在肝外转移等相关；分析肝癌患者血清HIF-1α与AFP的表达水平对肝癌诊断的受试者工作特征曲线，显示AFP诊断肝癌的受试者工作特征曲线下面积为0.85，HIF-1α为0.91，提示HIF-1α过表达可作为肝癌诊断的血清学标志物；血清HIF-1α表达与AFP浓度无明显相关性，AFP阳性良性肝病患者HIF-1α表达可不高，AFP阴性肝癌患者HIF-1α表达可很高，故二者可作为独立因素联合用于肝癌的疾病进展及预后监测[23]。上述研究资料显示良性肝病患者血HIF-1α、VEGF和Ang-2水平均较低，而肝癌患者的3项指标均明显异常，有助于良、恶性肝病的诊断与鉴别。

3 肝癌组织HIF-1α与血管相关因子的关系

3.1 HIF-1α组织来源 外周血中 HIF-1α异常升高系来源于癌组织，肝癌组织及其周围组织中HIF-1α呈棕黄色颗粒状，主要位于细胞浆，少见于细胞核。肝癌组织中HIF-1α表达均匀，肝癌周围近癌灶边缘组织条索及中央静脉周围表达显著，肝癌组织边缘部分表达明显高于癌组织的中央区域，可能因癌组织中心缺氧且存在较多坏死组织所致，癌周围组织增生活跃，促进新血管生成。临床病理学特征显示，HIF-1α表达与肝癌组织的分化程度呈负相关，HIF-1α阳性率与瘤体大小呈正相关，与HBV感染、肿瘤数目之间未见明显相关。HIF-1α是HIF-1分子的特异性活性调节亚单位，有氧环境下，HIF-1α处于非活化并降解状态，在微环境缺氧条件下，HIF-1α活化并异常表达。肝组织HIF-1α表达，加速了VEGF基因转录和维持VEGF mRNA的稳定调节，并诱导肝癌血管新生。肝癌组织不同部位VEGF表达水平不同，坏死区附近表达增高，且随着缺氧程度加重而异常表达。肝癌组织中HIF-1α与VEGF表达呈一致性改变，并且VEGF依赖于HIF-1α活化，提示HIF-1α与VEGF可反映肝癌生物学行为，是预测肝癌发生浸润、转移的重要指标[24-25]。

3.2 HIF-1α转录表达与肝癌预后 肝癌早期缺乏特异性症状，除普查外难以发现，待出现症状后，多属中晚期，90%患者失去了手术切除的可能。肝癌对化疗表现为原发性耐药，化疗在肝癌术后的辅助治疗中不能提高疗效，在晚期肝癌的姑息治疗中缓解率较低。临床上，晚期不可手术HCC患者采用导管动脉栓塞/经肝动脉化疗栓塞术治疗，可阻断肝癌组织的血液供给，从而引起组织坏死和萎缩，同时也因栓塞血管造成了组织缺氧，促癌组织中HIF-1α活化、VEGF等表达加速，导致癌周组织新血管生成建立侧支循环，便于癌细胞发生迁移，残余癌组织迅速生长，最终使肝癌的治疗效果欠佳[3，26]。介入导向的基因疗法已在某些肿瘤的治疗中显示出较好效果，减少了不良反应。研究[27]显示HIF-1α高表达的HCC患者，其总体生存率和无病生存率均较低表达者明显降低，且静脉及淋巴结转移率较高，非癌组织HIF-1α过表达是HCC复发的高危因素。癌组织缺氧诱发HIF-1α异常转录，促进肝癌新血管生成，对传统疗法耐受[23]。提示HIF-1α基因高转录水平与肝癌预后密切相关。

4 HIF-1α对VEGF与Ang-2的调控作用

4.1 微小RNA(miRNA) 体内广泛存在由20～25个核苷酸组成的非编码miRNAs，在转录后水平调节基因表达，参与胚胎发育、细胞增殖与分化、凋亡等生命过程[28]，在新血管生成、干细胞分化、浸润及转移等过程中发挥重要作用。肝癌组织发生缺氧，除经HIF-1α介导的经典途径促进HCC进展，也可作用于缺氧调节的多种小分子的miRNAs，促进肝癌的新血管生成、发挥糖酵解作用、导致DNA损伤、抗凋亡等靶向效应。对肝癌组织及血miRNA表达谱的相关研究，大多分析miRNA异常与肝癌临床病理学特征，并未涉及miRNA表达与肝癌致病因素间的相互关系[29]。循环血miRNA稳定，不易被RNA酶消化，不受pH、冻融和储存等影响，现有1000多种miRNAs倍受临床关注。肝miRNA为重要的生物调节剂，而在转录后水平上如何调控肝癌新血管生成尚待进一步探究。

在肝组织缺氧状态下细胞HIF-1α可上调或下调多种miRNAs，如上调miRNA-155、miRNA-21等[29]，下调miRNA-122等；肝miRNA-21和miRNA-155的作用机制可通过下调PTEN和C/EBPβ表达，促肝癌形成和发展；下调miRNA-26促进相关炎症介质NF-κB信号通路活化，使下游多种相关基因加速表达，促肝细胞转化及HCC形成；miRNA-122可敲除靶基因ADAM-17，抑制血管生成、转移和侵袭等[4,30-31]。上述研究表明肝癌组织缺氧，可调节miRNA促进肝癌的新血管生成，发挥生物学功能。

4.2 信号通路 肝细胞缺氧，核内HIF-1α积聚，诱发肝癌形成。阻断HIF-1α激活信号通路，可从源头阻断促进血管生成、葡萄糖转运和调节糖代谢等百余种下游靶基因被激活，削弱肿瘤细胞适应性调节能力，不能为癌细胞生长提供必需能量需求，导致增殖减慢和凋亡数目增多，增强癌细胞对化疗药物敏感性，抑制癌细胞转移[11，19]。肝细胞恶性转化、肝癌的发生与进展均与多种信号通路密切相关，如PI3K/Akt/mTOR/4E结合蛋白、Ras/Raf/MEK1/ERK等通路，调节HIF-1α表达。HIF-1α上调FoxM1表达，降低核内p21，升高cyclinB1和cyclinD1，参与肝癌细胞增生和抵抗凋亡。HCC患者p28过表达，可激活PI3K/Akt/HIF-1途径，促使抑癌蛋白TWIST1、VEGF和MMP2过表达，诱导细胞发生上皮间质变及血管新生，加速HCC侵袭和转移[30-32]。上述研究提示，多种信号通路可调控HIF-1α表达，而稳定的HIF-1α活化，可上调VEGF诱导肝癌血管新生，利于癌细胞侵袭与转移。

5 靶向HIF-1α抑制新血管生成与治疗

5.1 细胞水平研究 针对肝癌HIF-1α高表达或HRE为靶点的基因治疗，可作为肝癌靶向治疗的辅助手段。在mRNA和蛋白水平上，下调HIF-1α及靶基因VEGF表达，可发挥抗肝癌血管生成效应[33-34]。干预HIF-1α活化后，随时间延长，G1期细胞明显增多，S期细胞显著减少，阻滞细胞于G1/S期，且HepG2细胞凋亡率逐渐增加，抑制细胞增殖；沉默HIF-1α可抑制新血管生成，并诱导抗血管新生因子凝血酶敏感素1表达等，显著抑制血管新生，阻断肿瘤进展，抑制转移。靶向HIF-1α不仅阻断HIF-1α表达，还抑制其转录活性；培养液VEGF、Ang-2表达随此变化而递减，故特异性沉默HIF-1α可明显抑制血管新生[35-36]。下调HIF-1α对VEGF的抑制强于Ang-2，明显影响下游基因及蛋白表达[37]。干扰肝癌组织中HIF-1α表达，使bcl-2和bcl-xl表达下调，抗凋亡能力减弱，靶向HIF-1α基因治疗HCC，有助于抑制肝癌细胞增殖、改善化疗药物敏感性及影响下游血管生成相关基因。

5.2 体内研究 大部分肝癌发现时已属中晚期，无法手术切除。放、化疗和血管阻断剂等会引起肿瘤低氧，HIF-1α调节VEGF生成，与抗VEGF抑制剂作用及肿瘤侵袭性有关。HIF-1α介导VEGF mRNA和蛋白上调；VEGF mRNA 3′非翻译区富含腺核苷酸-鸟核苷酸，与RNA结合蛋白亲和力高，缺氧时该蛋白高表达，以增加VEGF mRNA稳定性。以腺病毒介导的HIF-1α特异的小发夹RNA(shRNA)转染人外周血祖细胞，可显著下调HIF-1α及VEGF转录[32,38]。针对HIF-1α基因转录的HIF-1α siRNA可消除缺氧刺激下肝癌Hep3B细胞的迁移能力。同样对VEGF特异干扰的VEGF siRNA可下调Ang-2、单核细胞化学吸引蛋白、TGFβ1、IL-6和IL-8表达，而特异性HIF-1α siRNA可下调VEGF、Ang和TGFβ1表达，上调单核细胞趋化因子1、IL-6和IL-8表达，联合应用可有效抑制肝癌新血管生成。此外，癌组织HIF-1α异常表达，可诱导环氧化酶活化。已活化的环氧化酶2、前列腺素等，均通过除VEGF和Ang-2以外的碱性成纤维细胞生长因子、胰岛素样生长因子、表皮生长因子、TGFβ和血小板源性生长因子等调节肝癌的新血管生成[39-40]。

6 展望

肝癌发病率高，进展快，早期发现难，易产生多药耐药和复发转移，治疗难度大，且预后差，是严重威胁人类健康的常见恶性肿瘤，亟待探索新的诊治方法[41]。随肝癌瘤体增大，在癌组织氧耗竭状态下HIF-1α活化，调控下游靶基因及VEGF和Ang-2表达，促使肝癌新血管形成，利于癌细胞迁移或转移。HIF-1α还可经其他途径促进血管新生，如诱导纤溶酶原激活物抑制因子1发挥促血管新生作用，使微血管密度、VEGF与HIF-1α同步增加；HIF-1α调节共转录反应使细胞适应低氧，与特定DNA序列如靶基因上HRE结合，调节多种信号分子表达。可见HIF-1α异常表达与HCC的形成、发展、转移及产生耐药密切相关[42-43]。

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引证本文：WANG L,SHI W,XUE J,et al.Regulatory effect of abnormal expression of hypoxia-inducible factor-1α on angiogenesis in hepatocellular carcinoma[J].J Clin Hepatol,2017,33(2):369-374.(in Chinese)

王理，施维，薛均，等.缺氧诱导因子1α异常表达对肝细胞癌血管生成的调控作用[J].临床肝胆病杂志,2017,33(2):369-374.

(本文编辑：葛 俊)

Regulatory effect of abnormal expression of hypoxia-inducible factor-1α on angiogenesis in hepatocellular carcinoma

WANGLi,SHIWei,XUEJun,etal.

(MedicalSchool,NantongUniversity,Nantong,Jiangsu226001,China)

Hepatocellular carcinoma (HCC) is a common malignant tumor in China with abundant blood supply.Conventional therapies may easily cause tolerance and patients tend to have poor prognosis.Combined with the hypoxia response elements of over a hundred of downstream target genes,hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α) in liver tissue participates in many processes including angiogenesis and glucose metabolism,inhibits the differentiation and apoptosis of tumor cells,and promotes the proliferation of tumor cells.High expression of HIF-1α and its regulatory effect on angiogenesis-related factors are closely associated with patients′ tolerance to radiotherapy and chemoradiotherapy,tumor invasion,metastasis,and prognosis.This article reviews the regulatory effect of abnormal expression of HIF-1α in HCC cells on angiogenesis-related factors and their interrelation.

carcinoma，hepatocellular； hypoxia-inducible factor 1； vascular endothelial growth factors； angiopoietin-2; review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.02.037

2016-09-26；

2016-10-17。

江苏省“六大人才高峰”(2013-WSN-011)；国家自然科学基金(81673241)

王理(1979-)，男，博士后,副教授，主要从事医学信息学与转化医学方面的研究。

姚登福，电子信箱：yaodf@ahnmc.com。

R735.7

A

1001-5256(2017)02-0369-06