剖宫产患者麻醉用药及胎盘转移研究进展

张 新,张小平，白耀武

(1.华北理工大学研究生院，河北 唐山 063000；2.华北理工大学附属医院，河北 唐山 063000；3.唐山市妇幼保健院，河北 唐山 063000)

来稿日期：2017-05-04

张新(1991-)，女，硕士研究生，研究方向：临床麻醉。

张小平(1955-)，女，主任医师，教授，博士，研究方向：临床麻醉。

剖宫产患者麻醉用药及胎盘转移研究进展

张 新1,张小平2，白耀武3

(1.华北理工大学研究生院，河北 唐山 063000；2.华北理工大学附属医院，河北 唐山 063000；3.唐山市妇幼保健院，河北 唐山 063000)

产科剖宫产手术逐年增加，需要麻醉医生运用各种麻醉药物保证手术安全顺利进行。麻醉药物具有特殊的药理学特性，应用不当可透过胎盘，使产妇及胎儿发生血流动力学波动、呼吸抑制等不良反应。综述了麻醉药物在剖宫产患者中的应用及胎盘转移。

剖宫产；麻醉药物；胎盘转移

由于妊娠合并症的增多，越来越多的产妇选择剖宫产来保证自身及胎儿的安全，这也对产科麻醉提出了更高的要求。目前剖宫产主要采用椎管内麻醉和全身麻醉2种方式，麻醉医师要保障镇痛镇静效果以提高剖宫产中产妇的舒适度,和手术医师共同保证手术顺利进行。麻醉药物的种类和剂量都会对母体和胎儿产生影响，为降低围产期孕妇及胎儿并发症的发生率，麻醉医生对麻醉药物进行了深入研究。现就国内外实验及临床发现对麻醉药物胎盘透过的研究进行综述。

许多麻醉药物经胎盘转运，通过对海马、NMDA受体、GABA-α受体及血脑屏障等的作用，对胎儿神经系统造成损伤，或对神经发育、认知及行为能力产生不可逆的影响[1]。

1 胎盘屏障

受精卵在子宫腔内着床后，逐渐开始形成胎盘，胎盘的绒毛组织先侵入子宫内膜，再逐渐延伸，与子宫内膜紧密结合，最后由羊膜、叶状绒毛膜和底蜕膜三者形成胎盘。胎盘附着在子宫壁上，建立起母体和胎儿两者间的血液循环。胎盘可传送母体提供的胎儿发育所必需的营养物质和氧气，还可带走胎儿本身产生的代谢废物和二氧化碳。简言之，胎盘扮演着供给、排泄、代谢、分泌、免疫等角色。

1.1 生理解剖

在胎盘内，母体循环由子宫螺旋动脉、绒毛间隙、子宫螺旋静脉组成，胎儿循环由脐动脉、绒毛血管、脐静脉组成。由于胎盘屏障的分隔，胎儿血与母血不直接相通，主要通过胎儿小叶绒毛处的绒毛合体滋养细胞无核区胞质、合体滋养层基膜、绒毛间质、毛细血管基膜和毛细血管内皮细胞5层结构进行物质交换[3]。

1.2 胎儿循环

含氧量较高的血液自胎盘经一条脐静脉进入胎儿体内，分为3支：一支直接进入肝脏，一支与门静脉汇合后进入肝脏，此2支的血液经肝静脉进入下腔静脉；另一支经静脉导管直接进入下腔静脉。进入右心房的下腔静脉血有来自脐静脉氧含量高的血液，也有来自身体下半部氧含量低的血液。最后胎儿全身血液经腹下动脉通过2条脐动脉进入胎盘与母血进行气体交换[4]。由于胎儿循环的特殊性，一部分进入胎儿体内的血液首先经过肝脏的代谢，很大程度上降低了药物进入神经系统及呼吸系统的可能，对胎儿起到了自身保护作用。

1.3 胎盘透过影响因素

由胎盘屏障的组成可知，某种药物是否透过胎盘及其转运量是由母体、胎盘、胎儿和药物的理化性质共同决定的。母体和胎儿的内环境中任何一个指标发生变化，都会对药物的存在方式产生影响。母体因素：母体血药浓度、给药途径、内环境、妊娠合并症等；胎儿因素：肝脏发育程度、内环境、对药物的代谢及排泄能力等；胎盘因素：代谢环境、血流动力学、成熟度等；药物因素：浓度、血浆蛋白结合力、脂溶性、分子量等。高浓度、低分子量(<600)[5]、血浆蛋白结合率低、脂溶性高及母体胎儿存在酸中毒时，会促进药物的胎盘转移。

2 麻醉药物剖宫产应用研究结果

2.1 静脉麻醉药

2.1.1 丙泊酚 目前大量的文献及临床应用证实丙泊酚可安全用于产科麻醉。丙泊酚通过脐静脉进入胎儿体内，因胎儿具有特殊的循环系统，一部分药物进入肝脏进行首过消除，血药浓度可下降50.00%，再通过下腔静脉分布到全身，此时进入脑循环的血药浓度很低，不足以对神经系统造成损伤。丙泊酚是短效静脉麻醉药物，静脉注射达峰时间90 s,脂溶性高，易透过胎盘屏障，大剂量使用可对新生儿各个系统产生抑制作用。静脉给予1.00～2.00 mg·kg-1丙泊酚，5～7 min即可在脐动脉、脐静脉测得与母体相近的血药浓度，由此可知丙泊酚胎盘转移速度快，能迅速在母体和胎儿之间达到平衡，1.00、1.50与2.00 mg·kg-1丙泊酚的胎盘透过率分别为89.00%、86.00%和94.00%[6]。剖宫产全麻诱导中，当丙泊酚诱导剂量为2.00 mg·kg-1时,胎儿取出时测量胎儿脐动脉和脐静脉血药浓度均<1.07μg·mL-1，而应用丙泊酚使患者进入睡眠状态的临界血药浓度恰好为1.07μg·mL-1，由此可以说明应用丙泊酚后，新生儿无呼吸抑制现象发生[7]，可安全应用。蔡孟等研究采用1.50 mg·kg-1丙泊酚辅助硬膜外麻醉行剖宫产术，术中行连续脑电双频指数监测，产妇镇静、镇痛效果良好，新生儿无缺氧、呼吸窘迫、肌力下降等不良反应[8]。何艳娟等也证实了1.50 mg·kg-1丙泊酚单次静注用于剖宫产患者的安全性[9]。妊娠母羊颈静脉静注6.00 mg·kg-1丙泊酚，测得母体及胎儿体内血药浓度下降一半所需时间分别为0.60 h和1.50 h,胎儿血浆药物浓度可达1.90μg·mL-1，但仅保留2 min[10]。

2.1.2 氯胺酮 氯胺酮是唯一具有确切镇痛作用的静脉麻醉药物，静脉注射1 min、肌肉注射5 min血药浓度即可达到峰值；脂溶性高极易通过胎盘屏障；血浆蛋白结合率低，进入血液循环后迅速分布到血液丰富的组织。陈浩文等在剖宫产胎儿娩出前单纯静脉给予1.50 mg·kg-1氯胺酮，结果表明新生儿Apgar评分均在正常范围内，为急诊剖宫产麻醉提供了一种可行方法[11]。对于有椎管内麻醉禁忌症、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压等高危产妇的剖宫产术中，石春生等将1.00 mg·kg-1氯胺酮用于剖宫产全麻麻醉诱导，发现不仅产妇血流动力学稳定而且对新生儿神经、呼吸无明显抑制[12]。岳慧玉等研究指出相同剂量的氯胺酮用于剖宫产全麻麻醉诱导对产妇及新生儿无明显不良反应[13]。20.00μg·kg-1右美托咪定和10.00 mg·kg-1氯胺酮联合应用，用于单胎、双胎妊娠母羊的胎盘转移，结果表明对羊崽无严重危害[14]。

2.1.3 依托咪酯 依托咪酯在生理pH下为脂溶性，酸性pH下为水溶性，其特点为血流动力学稳定、对心功能无明显影响且苏醒快。静脉注射1 min便可迅速分布到血液含量丰富的组织，3 min后即可从脑组织向其他组织转移，苏醒迅速。有研究表明，0.30 mg·kg-1依托咪酯用于全麻诱导对新生儿和产妇无呼吸、循环抑制，但抑制插管反应作用弱、术后恶心呕吐发生率高[15]。LAURA FRESNO等发现静脉注射1.00 mg·kg-1依托咪脂，胎儿与母羊的AUC比率为0.37±0.08，平均保留时间分别为(46±22)min、(46±12)min，胎盘可以有效抑制依托咪脂的转移[16]。

2.2 吸入麻醉药

2.2.1 七氟醚 由于起效迅速、无刺激性、苏醒快等特点，七氟醚在临床中得到广泛使用，尤其是小儿及门诊麻醉。剖宫产术应用5%～8%七氟醚以吸入麻醉方式诱导，3%七氟烷进行术中维持，新生儿Apgar评分均高于8分，相比腰麻-硬膜外联合阻滞，产妇血流动力学更加稳定、舒适度高、并发症少[17]。另有研究表明3.50%七氟醚诱导和维持麻醉至胎儿娩出，对新生儿呼吸无显著抑制作用[18]。国内报道，七氟醚吸入性麻醉用于血小板减少症(PLT≤50×109/L)[19]、重度子痫前期合并凝血功能障碍[20]的剖宫产麻醉，安全有效，再加之胎儿独特的血液循环，进入体内的药物很快被稀释，对胎儿的影响很小。

2.2.2 异氟醚 异氟醚是常见的吸入性麻醉药，具有刺激性气味、化学性质稳定、血气分配系数低、麻醉深度易于调节等特点。吸入0.20%～0.75%镇痛浓度的异氟醚后，测得脐动脉血浆及胎盘组织中cGMP的浓度分别为3.22 nmol·L-1和83.67 pmol·L-1[21]，与空白对照组相比；母体静脉、胎盘及脐动脉内cGMP浓度明显升高，并产生血管舒张效应。异氟醚应用于分娩镇痛，通过超声多普勒技术发现子宫和脐动脉的循环阻力无变化[22]，为产科分娩提供了参考。

2.3 麻醉镇痛药

2.3.1 芬太尼 芬太尼静脉注射1 min起效，3～4 min达到最大效应，作用可维持30～60 min，是临床上最常见的镇痛药物，但其脂溶性高极易通过胎盘，大剂量使用可引起胎儿呼吸抑制。硬膜外腔注射50～100μg芬太尼，能够缩短麻醉起效时间提高麻醉效果，且对母体及胎儿无不良反应[23]。100 mL生理盐水+100μg芬太尼组成术后硬膜外镇痛泵，可有效抑制疼痛并促进PRL分泌，有利于产后泌乳[24]。硬膜外腔给予0.10 mg芬太尼进行椎管内麻醉实施剖宫产术，28.50 min后胎儿娩出，测得芬太尼母体与胎儿血浆药物浓度分别为0.31、0.25 ng·mL-1，由此可得其胎盘转移率为89.20%[25]，在胎盘绒毛间隙的芬太尼浓度分别是母体、脐静脉、脐动脉的2.19、2.80和3.60倍[26]，但脐静脉、脐动脉血药浓度近似相等，证实芬太尼即使胎盘转移率较高，但胎儿对其摄取极低，很少在体内再分布。

2.3.2 瑞芬太尼 瑞芬太尼为μ型受体激动剂，镇痛作用为芬太尼的2～4倍，静脉注射起效快，消除不依赖肝肾功能，可被血浆及组织中的非特异性胆碱酯酶迅速水解，半衰期在4 min内。剖宫产全麻比例日益升高，瑞芬太尼由于其独特的药理作用受到青睐。相关研究表明全麻诱导给予瑞芬太尼1～2 min至胎儿娩出，母体桡动脉、脐静脉和脐动脉的药物浓度分别为(2.23±0.78)、(1.04±0.26)、(0.74±0.37)ng·mL-1[27],由此可知瑞芬太尼在胎儿体内蓄积较少，适当用药对新生儿无不良反应。胎儿娩出前(16±3)min瑞芬太尼(1.50 ng·mL-1)持续泵入，测得其胎盘转移率为67.00%，脐动脉与脐静脉血药浓度之比为0.39[28]。徐那新等发现，瑞芬太尼0.50μg·kg-1诱导，0.10μg·(kg·min)-1维持至胎儿娩出，新生儿Apgar评分均在正常范围[29]。妊娠母羊静脉以0.33μg·(kg·min)-1速度持续泵注瑞芬太尼，母体和胎儿峰值平均浓度分别为(4.00±0.90)、(0.40±0.30)ng·mL-1，未引起血流动力学参数明显改变，终止输注后胎盘血药浓度迅速下降[30]。

2.3.3 舒芬太尼 舒芬太尼与阿片受体的亲和力强，镇痛作用为芬太尼的5～10倍，但其亲脂性更强，反复应用可产生蓄积作用，术后4～6 h可产生呼吸及循环抑制。因其广泛应用于临床麻醉工作中，麻醉医师对其安全性及可行性进行了诸多研究。硬膜外给予5μg舒芬太尼可增强麻醉阻滞效果，预防牵拉痛、术后寒战的发生[31]。陈龙等发现1.00～1.50μg·mL-1舒芬太尼用于产后持续静脉镇痛(2 mL/h)，其血浆蛋白结合率为92.50%，产妇乳汁中舒芬太尼含量极少，不会对新生儿呼吸产生抑制，并可缩短泌乳时间，促进哺乳[32]。离体胎盘实验证明舒芬太尼的胎盘透过是顺浓度梯度的被动扩散，绝对转移率在120 min内均低于12.00%，表明舒芬太尼透过胎盘向胎儿转移的量较低[33]。RAYMOND等发现硬膜外腔给予50μg芬太尼或者50μg舒芬太尼，母体血药浓度分别为芬太尼0.05 ng·mL-1、舒芬太尼0.06 ng·mL-1，但胎儿体内几乎检测不到舒芬太尼，其和芬太尼相比更难透过胎盘[34]。应用体外灌注模型，证明舒芬太尼以被动转运形式通过胎盘，用药5 min转移率为2.00%，45 min平衡后转移率达到12.00%，降低母体白蛋白浓度、脐静脉pH值可加速舒芬太尼转运[35]。

2.3.4 哌替啶 哌替啶起效快，镇痛作用较弱仅为吗啡的十分之一，血浆蛋白结合率为60.00%[36]，在肝脏代谢，代谢产物具有药理作用，其毒性为哌替啶的2倍，且具有明显的呼吸抑制作用，现在已很少用于产科。

2.4 肌肉松弛剂

在非去极化肌松药中，罗库溴铵起效最快，可溶于乙醇，易溶于水，其血浆蛋白结合率为72.00%[37]，脂溶性低，很少透过胎盘。有研究显示全麻剖宫产诱导气管插管剂量为0.60 mg·kg-1，对产妇无明显不良反应，新生儿Apgar评分及脐动脉血气值均在正常范围[38]。

2.5 镇静催眠药物

2.5.1 咪达唑仑 咪达唑仑脂溶性高，微溶于水，肝脏的首过效应较高，生物利用度小于60%，易通过胎盘。腰硬联合麻醉下剖宫产术应用0.03 mg·kg-1咪达唑仑辅助镇静，胎儿在10 min内娩出，高效液相色谱法检测母体静脉、脐静脉和脐动脉血药浓度分别为(68.96±12.19)、(42.77±15.66)和(31.81±9.08)ng·mL-1,由此计算得出(62.02±14.87)%药物经胎盘转移[39]，但对产妇及新生儿无明显影响，可安全应用。

2.5.2 右美托咪定 右美托咪定是新型高选择性α肾上腺素能受体激动剂，镇痛、镇静，无呼吸抑制作用，多见于ICU机械通气患者的镇静治疗。盐酸右美托咪定能全溶于水，半衰期为6 min，蛋白结合率为94.00%，临床推荐用法为1.0μg·kg-1的盐酸右美托咪10 min静注完成，之后以0.2～0.7μg·(kg·h)-1维持[40]。全麻剖宫产诱导前予以0.8μg·kg-1的盐酸右美托咪并保证20 min内给药完毕，可有效减缓产妇血流动力学波动[41]，新生儿血气及Apgar均正常，具有一定的安全性。孟明俊等的研究也证实了上述观点[42]。

2.6 局部麻醉药物

2.6.1 布比卡因 硬膜外给予0.50%布比卡因75 mg进行剖宫产，左旋布比卡因和右旋布比卡因母体与脐静脉血药浓度比率分别为0.31、0.33，且二者血流动力学稳定，对新生儿无不良反应，母体血浆蛋白减少、胎儿pH降低可提高胎盘转移率[43]。

2.6.2 利多卡因 有研究表明，硬膜外给予0.20%利多卡因200 mg后，实施剖宫产手术，测得利多卡因的胎盘转移为60.00%，胎盘绒毛膜动脉利多卡因浓度为脐静脉1.65倍、脐动脉2.42倍，同时脐静脉血药浓度为脐动脉1.46倍，较多的利多卡因被胎儿摄取并在体内再分布，但对胎儿无影响[44]。患有妊娠期糖尿病的产妇进行剖宫产，与健康孕妇相比，2%利多卡因代谢物MEGX胎盘转移率为分别0.97和0.43，血糖升高可促进利多卡因的胎盘转运[45]。

3 其 他

剖腹产手术术前给予5.50 mg·kg-1硫喷妥钠用于镇静治疗，脐带与母体血药浓度比为0.70，脐静脉平均血药浓度为39.30μmol·L-1,母体血药浓度则为55.70μmol·L-1；应用3 mg·kg-1硫喷妥钠行新生儿外科手术，测得半衰期为8 h[46]。VADIVEL等发现抗抑郁药例如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂百忧解、帕罗西丁等对人类胎盘具有靶向作用，应用不当会影响血清素和去氧肾上腺素的转运，加强子宫动脉收缩，影响胎儿循环稳定[47]。相比苯肾上腺素，麻黄素可提高脐动静脉的泌乳素、肾上腺素、去甲肾上腺素水平，使脐静脉p(O2)值与脐动脉p(CO2)值均有所提高[48]。

4 结 语

剖宫产对麻醉药的安全应用有较高要求，若较多的麻醉药物经过胎盘转移进入体内，不仅可引起胎儿呼吸抑制，还可能影响其神经系统发育，且对产妇造成一定威胁。掌握用药时机、给药剂量、麻醉药物的药理学特性，根据产妇和胎儿的生理病理变化制定合理的麻醉方案，可有效减少不良事件的发生，保证母婴安全。

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ResearchProgressofAnesthesiaDrugsforPatientswithCesareanSectionandPlacentaTransfer

ZHANGXin1,ZHANGXiao-ping2,BAIYao-wu3

(1.Graduate Faculty,North China University of Science and Technology,Tangshan,Hebei 063000,China;2.Affiliated Hospital of North China University of Science and Technology,Tangshan,Hebei 063000,China;3.Tangshan Maternal Child Health Care Hospital,Tangshan,Hebei 063000,China)

Obstetric cesarean section surgery is increasing year by year,so doctors need to use anesthetic drug to ensure the safety of operation.If applied improperly,anesthetic drug with special pharmacological properties can pass through the placenta,causing pregnant women and fetus to have the adverse effects of blood flow dynamics,respiratory inhibition and so on.The article reviews the application of anesthetic drugs in patients with cesarean section and placenta transfer.

caesarean section;anesthetic drug;placenta transfer

R 71

C

10.3969/j.issn.1673-1492.2017.10.016

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