匹伐他汀多效药理作用在临床应用新进展

杜 宇，于明玉，刘志军⋆

（1.潍坊医学院病原生物学教研室，山东 潍坊 261053；2.潍坊医学院临床医学院，山东 潍坊 261053）

匹伐他汀多效药理作用在临床应用新进展

杜 宇1，于明玉2，刘志军1⋆

（1.潍坊医学院病原生物学教研室，山东 潍坊 261053；2.潍坊医学院临床医学院，山东 潍坊 261053）

HMG-CoA还原酶抑制剂是高胆固醇治疗的一线药物，匹伐他汀是新一代HMG-CoA还原酶抑制剂，除了直接降血脂作用效果外，还具有抗动脉粥样硬化低密度脂蛋白胆固醇的水平，促进内皮血管生成、冠状动脉斑块稳定性、免疫调节和抗炎症、抗氧化应激等作用，目前在心血管疾病的预防中占据重要地位，临床应用广泛，本文围绕其药理作用在临床应用新进展做一综述，为临床应用提供参考依据。

匹伐他汀；药理作用；临床应用

HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类）抑制胆固醇的生物合成，因此，他汀类药物在治疗高胆固醇血症中成立，他们在心血管事件的一级和二级预防中广泛应用。他汀类药物分为天然化合物和人工合成化合物，目前药物已发展至第三代，常用药物包括：天然药物第一代辛伐他汀（simvastatin）和洛伐他汀（1ovastatin），第二代普伐他汀（pravastatin）；人工合成药物第二代氟伐他汀（fluvastatin），第三代罗伐他汀（rosuvastatin）和阿托伐他汀（atorvastatin），匹伐他汀（pitavastatin）等。匹伐他汀是日本开发的新型他汀类药物，于2003获得批准上市，其活性成分为匹伐他汀钙，具有显著降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的效应，作用机制与阿伐他汀类似。匹伐他汀对肝脏具有高度选择性，极少受代谢的影响，吸收良好，血浆半衰期长，药物相互作用少，安全性好等特点。匹伐他汀除了直接降血脂作用效果外，还具有抗动脉粥样硬化低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的水平，促进内皮血管生成、冠状动脉斑块稳定性、免疫调节和抗炎症、抗氧化应激等作用，对2型糖尿病的治疗作用也在不断被发现和应用。本文围绕降其药理作用在动物实验及体外研究方面进行综述。

1 药理作用及其应用。

1.1 强效降血脂

胆固醇合成过程中的限速酶是HMG-CoA还原酶，匹伐他汀和HMG-CoA还原酶结构具有相似性，通过竞争性抑制发挥强力拮抗抑制作用，导致胆固醇在肝细胞中合成减少，其作用强度是阿托伐他汀的五百多倍。在极低浓度下，匹伐他丁能诱导LDL受体mRNA的合成，LDL受体数量和活性显著增加，通过LDL受体途径促进LDL和VLDL从血浆中清除，使血浆LDL-C、VLDL-C及TC浓度降低[1]。临床试验发现，匹伐他汀降低LDL和TC更明显。

1.2 抗动脉粥样硬化

动脉粥样硬化是血脂异常和脂蛋白之间复杂相互作用的结果，动脉粥样硬化形成的基础是泡沫细胞积累氧化型LDL（OX-LDL），他汀类药物显示可以降低氧化型LDL的致动脉粥样硬化作用[2]。他汀类药物诱导人血清氧磷酶-1（PON-1）的基因的活化抑制LDL氧化。匹伐他汀可下调巨噬细胞清道夫受体CD36的表达，减少对氧化型LDL的摄取，同时匹伐他汀还可降低干胆固醇血症患者凝集素样氧化LDL受体，但与LDL-C降低无关[3，4]。在中度高胆固醇血症兔中，匹伐他汀发现是通过抑制巨噬细胞积聚和泡沫细胞抑制动脉粥样硬化形成[4]。匹伐他汀能显著抑制血管紧张素Ⅱ的产生，减少氧化性低密度脂蛋白受体表达，减少单核细胞进入内膜，抑制泡沫细胞积累，从而发挥抗动脉粥样硬化作用。匹伐他汀还能诱导多个控制基因作用，改善内皮细胞功能，减少炎症，防止血栓的形成，预防心血管疾病的发生[5]。匹伐他汀在抗炎作用中诱导B类清道夫受体一型的表达增加，在细胞和HDL-C胆固醇运输中起重要作用[6]。因此，匹伐他汀能够有效抗动脉粥样硬化。

1.3 改善内皮功能，促进血管新生

血管内皮是血管在体内平衡的主要调节因子，内皮功能障碍被认为是动脉粥样硬化的早期标志物，以eNO降低为特征。他汀类药物能够诱导改善内皮功能作用的多个控制基因相互作用，进一步促进内皮祖细胞增殖诱导内皮NO（eNOS）合成酶的生成，从而增加NO的生成[2]。常见于2型糖尿病、高胆固醇血症和冠状动脉病变等。匹伐他汀还可通过抑制Notch-1途径介导血管新生，诱导内皮ephrinB2的表达，增加毛细血管新生。与高剂量相比，低剂量匹伐他汀更能明显加快血管新生，改善组织缺血状态[7]。

1.4 抗炎和免疫调节

血管炎症在动脉粥样硬化的发展中起核心作用。他汀类药物发挥各种抗炎效用，通过减少炎性细胞因子和趋化因子的表达，降低内皮细胞损伤，抑制平滑肌细胞的增殖。他汀类药物可影响抗原提呈细胞（APCs）MHC的表达，阻止抗原提呈至MHCII表达的CD4+T细胞[8]，同时还可降低抗原提呈细胞上的协同刺激分子表达，而匹伐他丁对抗原提呈细胞协同刺激分子的表达具有明显降低的作用。此外，匹伐他汀已被证明通过剂量依赖性抑制单核细胞介导的下调趋化因子受体CCR2和CCR5的免疫调节对炎症有影响[9]。尤杨等研究，通过制作大鼠心肌缺血-再灌注（ischemia-reperfusion，I/R）模型，匹伐他汀术前加以干预，观察到匹伐他汀可抑制炎症介质释放，减少中性粒细胞向频危心肌的渗透，减少了“无复流”现象，使心肌梗死面积减少[10]。在其免疫调节作用方面，匹伐他汀能够抑制TNF-α和IFN-α的产生，这是在自身免疫性疾病中致病的关键成分，具体来说，他汀类药物对干扰素介导的多个信号转导途径有抑制作用，抑制NF-κB的活化，几减少炎性细胞因子表达[9]。

1.5 稳定斑块

内皮功能损伤是动脉粥样硬化的早期标志物，内皮损伤也促进血小板聚集和活化，导致血栓形成[11]。匹伐他汀可以降低血小板活化标志物，细胞黏附分子和趋化因子（MCP-1）的表达[12，13]。同时匹伐他汀也可以诱导通过血栓调节素抑制Rho家族G蛋白表达来发挥抗血栓作用[14]。此外，匹伐他汀能通过组织因子途径，降低血小板组织因子和凝血因子III的表达，并促进组织型纤溶酶原激活物的表达增加，从而达到平衡，防止血小板聚集，有利于纤维蛋白溶解，降低血栓形成，减少动脉粥样硬化不稳定风险[15]。

1.6 抗氧化应激

氧化应激在斑块形成中起着重要作用，同时也是很强的动脉粥样硬化潜在预测因子，可能通过炎症诱发的脂蛋白氧化机制破坏正常的血管结构和功能[16]。一些数据表明，白细胞活化激活富含甘油三酯的载脂蛋白B（ApoB）的脂蛋白可诱导氧化，产生炎性细胞因子，最终导致急性内皮功能障碍。载脂蛋白B也可能与红细胞结合，从血管炎症部位去除脂蛋白来抵抗动脉粥样硬化的发生[17]。目前，已有实验证明匹伐他汀可以降低高胆固醇血症兔的氧化应激，并且可以降低活性氧水平的升高[18]。通过对遗传性肥胖大鼠的研究发现，匹伐他汀可以激活NADPH氧化酶活性[19]。此外，匹伐他汀还可以增加内皮细胞产生的尿皮质素血浆水平，并且能够抑制活性氧的生成，这个作用其他他汀类药物并没有报道过[20]。尿皮质素是一种有效的血管扩张剂，可以降低血压并可以增加控制K+ATP通道基因表达，保护缺血再灌注心脏的损伤，保护心血管免受损伤[21]。实验表明，匹伐他汀能够提高机体抗氧化应激的能力，降低机体损伤程度。

1.7 糖尿病影响

糖尿病患者常患有HDL功能障碍，转运外源性胆固醇功能受阻导[22]。氧化应激被认为是糖尿病致病的关键因素，抗炎和抗氧化应激的能力均下降[23]。匹伐他汀具有抗氧化应激作用，经其治疗后心-踝血管指数降低[24]。炎症可用hsCRP测量，而hsCRP水平升高是急性冠脉综合征（ACS）的高危险因素的指标。在匹伐他汀治疗的糖尿病患者中已发现hs-CRP的水平明显降低，表明匹伐他汀能够有效缓解糖尿病进程。通过比较对2型糖尿病患者肾功能的影响发现，匹伐他汀比普伐他汀更能显著降低早期2型糖尿病肾病患者的蛋白尿[25]。

2 不良反应

常见不良反应包括腹痛、便秘等胃肠道不适症，头痛、头晕、药疹、抑郁、倦怠感、麻木、瘙痒等症状，偶见肌酸激酶（CK）、乳酸脱氢酶、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、γ-谷氨酰胺转肽酶（γ-GTP）、乳酸脱氢酶（LDH）升高，但都属于HMG-CoA还原酶抑制剂的常见不良反应，头晕症状匹伐他汀出现的更多。严重的不良反应为横纹肌溶解和肌病，非常罕见，发生率为1/1000，与其他他汀类药物相一致。

3 结 论

总之，匹伐他汀有强效降血脂、抗动脉粥样硬化，改善内皮功能、促进血管新生，抗炎、免疫调节、稳定斑块、抗氧化应激等作用，对2型糖尿病的治疗也具有一定作用。同时匹伐他汀的安全性和耐受性良好，同其他他汀类药物相比副作用更小。目前临床试验确认，匹伐他汀能明显降低LDL-C水平，其作用优于其他他汀类药物，包括效力最强的阿托伐他汀。随着生活水平的提高，心血管系统疾病患者逐年递增，匹伐他汀的应用将为更多患者提供福音，除降血脂之外的其他药理作用也在不断地被发现和应用，随着越来越多的临床试验和循证医学证据的支持，匹伐他汀在临床上的应用将会有更好的前景。

[1] 竺平晖.他汀类降脂药匹伐他汀钙[J].中国药业,2003,12(5):77-79.

[2] Sadowitz B,Maier KG,Gahtan V.Basic science review:Statin therapy--Part I:The pleiotropic effects of statins in cardiovascular disease.Vasc Endovascular Surg 2010;44(4):241-251.

[3] Kume N,Koshiyama H.pitavastatin reduces elevated soluble lectinlike oxidized LDL recepter-1 levels in subjects with hypercholesterolemia:subanaiysis of kansai investigation of station for hyperlipidemic intervention in metabolism and endocrinology (kishimen)[J].JACC,2011,57(14):E592.

[4] Matsumoto T,Fujita M,Sawamura T,et al.Pitavastatin re- duces lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor-I lig- ands in hypercholesterolemic humans[J].Lipids.2010 ,45 (4):329-335.

[5] Chiang KH ,Cheng WL ,Shih.CM Statins,HMG-CoA Reductase Inhibitors,Improve Neovascularization by Increasing the Expression Density of CXCR4 in Endothelial Progenitor Cells.2015 Aug 26;10(8).

[6] Morikawa S,Takabe W,Mataki C,et al.The effect of statins on mRNA levels of genes related to inflammation,coagulation,and vascular constriction in HUVEC.Human umbilical vein endothelial cells[J].Atheroscler Thromb 2002;9(4):178-183.

[7] Zhang H,Lamon BD,Moran G.Pitavastatin Differentially Modulates MicroRNA-Associated Cholesterol Transport Proteins in Macrophages.2016 Jul 14;11(7):e0159130.

[8] 董亚琳,董卫华.他汀类药物的研究进展[J].中国新药杂志,2003,12(3):175-178.

[9] 陈巧玲.他汀类药物防治动脉粥样硬化作用研究进展[J].药学实践杂志,2006,24(6):321-324.

[10] 尤 杨,冯 倩,夏 岳,等.匹伐他汀对大鼠心肌缺血再灌注后氧化应激作用的影响[J].河北医科大学学报,2015,36(4):373-376.

[11] Davignon J,Ganz P.Role of endothelial dysfunction in atherosclerosis.Circulation.2004;109(23 Suppl 1):III27-32.

[12] Nomura S,Shouzu A,Omoto S,et al.Effects of pitavastatin on monocyte chemoattractant protein-1 in hyperlipidemic patients.Blood Coagul Fibrinolysis 2009;20(6):440-447.

[13] Nomura S,Inami N,Shouzu A,et al.The effects of pitavastatin,eicosapentaenoic acid and combined therapy on platelet-derived microparticles and adiponectin in hyperlipidemic,diabetic patients.Platelets 2009;20(1):16-22.

[14] Masamura K,Oida K,Kanehara H,et al.Pitavastatininduced thrombomodulin expression by endothelial cells acts via inhibition of small G proteins of the Rho family.Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003;23(3):512-517.

[15] Arrigoni E ,Del Re M ,Fidilio L.Pharmacogenetic Foundations of Therapeutic Efficacy and Adverse Events of Statins.2017 Jan 6;18(1).

[16] Higashi Y,Noma K,Yoshizumi M,et al.Endothelial function and oxidative stress in cardiovascular diseases[J ].Circ 2009;73(3):411-418.

[17] Bovenberg SA,Alipour A,Elte JW,et al.Cell-mediated lipoprotein transport:a novel anti-atherogenic concept.Atheroscler Suppl 2010;11(1):25-29.

[18] Youn JY ,Zhang J,Zhang Y,et al.Oxidative stress in atrial fibrillation:an emerging role of NADPH oxidase.2013 Sep;62:72-79.

[19] Ke J ,Liu Y ,Yang J ,et al.Synergistic effects of metformin with liraglutide against endothelial dysfunction through GLP-1 receptor and PKA signalling pathway[J ].2017 Feb 1;7:41085.

[20] Honjo T,Inoue N,Shiraki R,et al.Endothelial urocortin has potent antioxidative properties and is upregulated by inflammatory cytokines and pitavastatin[J ].Vasc Res 2006;43(2):131-138.

[21] Zaiou M,Benachour H,Marteau JB,et al.Genomics and the prospects of existing and emerging therapeutics for cardiovascular diseases.Curr Pharm Des 2009;15(27):3193-3206.

[22] Sorrentino SA,Besler C,Rohrer L,et al.Endothelialvasoprotective effects of highdensity lipoprotein are impaired in patients with type 2 diabetes mellitus but are improved after extended-release niacin therapy.Circulation 2010;121(1):110-122.

[23] Miyoshi T,Ito H.Assessment of Arterial Stiffness Using the Cardio-Ankle Vascular Index.2016 Jul;4(1):11-23.

[24] Miyashita Y,Endo K,Saiki A,et al.Effects of pitavastatin,a 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme a reductase inhibitor,on cardio-ankle vascular index in type 2 diabetic patients[J].J Atheroscler Thromh,2009,16(5):539-545.

[25] Kimura S,lnoguchi T,Yokomizo H,et al.Randomized com parison of pitavastatin and pravastatin treatment on the reduc- tion of urinary albumin in patients with type 2 diabetic ne- phropathy[J].Diabetes Obes Metab,2012,14(7):666-669.

R96

A

ISSN.2095-8242.2017.066.13061.03

国家自然科学基金（NO.81471048）；山东省自然科学基金（NO.ZR2012HL42）；科技计划项目：山东省教育厅高等学校科技计划项目（NO.J12LK01）

刘志军，E-mail：zhijun.liu@wfmc.edu.cn

王雨辰