匹伐他汀多效性与临床应用

陆人杰 唐风雷 王燕龙 徐军英 仲春雷

(常州市第三人民医院药事科，江苏 常州 213000)

匹伐他汀是新型3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，先后于日本(2003年)、中国(2009年)和美国(2010年)上市，用于治疗原发性高脂血症和混合型血脂紊乱。本品通过阻断HMG-CoA转化成甲羟戊酸，降低肝细胞内胆固醇的含量，增强低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)受体的表达，提高LDL-C微粒的摄取，降低血浆总胆固醇浓度。

1 结构与作用

他汀类结构中的侧链部分与HMG-CoA有相似的结构，与HMG-CoA还原酶产生竞争性结合而抑制其活性。以环丙基为侧链的匹伐他汀的药理作用优于其他他汀类药物，如体外研究表明匹伐他汀对HMG-CoA还原酶亲和力分别是辛伐他汀1.6倍、普伐他汀3.5倍，而抑制HMG-CoA还原酶的效力是辛伐他汀2.4倍、普伐他汀6.8倍〔1〕。而且，与阿托伐他汀和辛伐他汀比较，匹伐他汀能显著增加LDL-C受体mRNA的表达(P<0.01)〔2〕。此外，本品还能增强LDL-C受体的结合力，有效降低LDL-C水平所需的剂量低于其他他汀类药物〔3〕。

2 药代动力学

匹伐他汀口服吸收生物利用度80%，蛋白结合度96%，吸收快(tmax=0.5～0.8 h)，作用持久(t1/2=11 h)〔4〕。洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀主要经过细胞色素氧化酶P450(CYP)3A4代谢，氟伐他汀和瑞舒伐他汀经过CYP2C9代谢，匹伐他汀的环丙基使本品避免经过CYP3A4代谢，只有极少部分经过 CYP2C9代谢，绝大多数的有效成分以原型随胆汁排出，在小肠再吸收进入肝肠循环，不足5%的匹伐他汀经尿液排出。

3 药物多效性

Ⅲ和Ⅳ期临床试验显示匹伐他汀耐受性好，改善血脂效果同于或优于其他他汀类药物〔5〕。此外，匹伐他汀的多效性有望降低心血管疾病的风险，如本品能改善内皮功能，减少单核细胞活化和迁移，抑制单核-内皮细胞黏附，减少泡沫细胞形成和胆固醇积累，改善斑块稳定性，抑制血栓形成，降低炎症标记物水平和减少氧化反应〔6〕。

3.1改善内皮功能 内皮功能紊乱是动脉粥样硬化早期标记物，也是心血管疾病的前兆〔7〕。内皮功能紊乱常见于高胆固醇血症、冠状动脉病变和2型糖尿病患者，以内皮源性一氧化氮(eNO)水平降低和内皮素(ET)-1水平增高为特征。Morikawa等〔8〕在体外培养的人脐静脉内皮细胞加入匹伐他汀并进行DNA微阵列分析。8 h后，匹伐他汀增加NO合酶(NOS)-3相关mRNA的表达和降低ET-1相关mRNA的表达。这些作用有可能增强血管舒张及抑制血小板聚集、血管平滑肌细胞增殖和内皮细胞-白细胞的相互作用，从而改善内皮功能。

3.2稳定斑块 他汀类药物强化治疗能显著降低急性冠脉综合征(ACS)患者心血管事件的再次发病率〔9，10〕。除了降低LDL-C浓度，他汀类药物还能通过改善易损斑块的组成和稳定性降低发生冠脉事件(CV)的风险。渡边可遗传性高脂血症(WHHL)兔匹伐他汀0.5 mg/kg连续治疗16 w发现匹伐他汀有效改善冠状动脉斑块〔11〕。结果显示，匹伐他汀降低血脂水平、减少主动脉病变面积39%、减少主动脉斑块中的巨噬细胞阳性面积39%、增加胶原蛋白和α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)面积分别为66%和92%、增加血小板α-SMA平均厚度97%、降低脆弱性指数76%。此外，还包括单核细胞趋化蛋白-1阳性面积减少39%、基质金属蛋白酶(MMP)-3减少41%、MMP-9减少52%。尽管研究尚未确定匹伐他汀能否减少人类心血管风险，但在ACS治疗过程中，匹伐他汀能减少ACS患者17%斑块体积〔12〕。这些结果表明通过改善动脉粥样硬化斑块的组成和扭转狭窄症，匹伐他汀有望降低ACS患者CV风险。

3.3减少炎症反应 体外研究表明，炎症水平的高低决定破损血管新生内膜厚度的严重程度，从而决定是否在支架置入术后会发生再狭窄，支架置入术前7 d直到术后3 d或28 d给予匹伐他汀〔40 mg，1次/d(qd)〕抑制破损冠状动脉的早期炎症反应，炎性细胞浸润明显减少。第28天，血管内超声检查和病理组织学评估表明，与安慰剂相比〔(2.88±0.25)mm2〕，匹伐他汀治疗能明显减少支架置入术位置的新生内膜面积〔(2.16±0.13)mm2，P=0.029〕〔13〕。结果显示，支架置入术后匹伐他汀通过减少炎症反应抑制血管内膜增生。

低度慢性炎症能用超敏C反应蛋白(hs-CRP)测量，hs-CRP高水平是ACS独立危险因素。使用他汀类药物能显著降低hs-CRP水平〔5，14，15〕。在日本，匹伐他汀(1～2 mg，qd)治疗高胆固醇血症患者(58%患者伴有2型糖尿病)12个月，血清hs-CRP水平降低34.8%〔5〕。因此，匹伐他汀能减少动脉粥样硬化病人的促炎反应，减少残余风险。

3.4抗氧化作用 泡沫细胞积累的氧化LDL(OX-LDL)是形成动脉粥样硬化斑块的基础。高密度脂蛋白(HDL)微粒通过人血清氧磷酶(PON)-1作用能保护LDL避免被氧化。为了研究体外他汀类药物对PON-1水平的影响，用报告基因试验检测人肝癌HepG2细胞和人胚肾293细胞(HEK293)的PON-1转录发现〔16〕，匹伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀均显著增加PON-1启动子活性。但是，匹伐他汀介导的反式激活被甲羟戊酸和法尼基焦磷酸(FPP)终止而非香叶酰香叶基焦磷酸。法尼基转移酶抑制剂增强PON-1启动子的活性，而香叶酰香叶基转移酶抑制剂无此作用。研究证明，PON-1基因的转录依靠人妊娠特异性β1糖蛋白(Sp1)〔17〕。匹伐他汀介导的PON-1反式激活被光神霉素(Sp1抑制剂)终止，说明匹伐他汀通过FPP途径活化PON-1的转录。因此，匹伐他汀除了增加HDL浓度之外还能通过改善HDL功能发挥抗动脉粥样硬化的作用。

4 安全性与有效性

相比于其他他汀类药物，匹伐他汀的耐受性和降脂功效在治疗高胆固醇血症患者的临床Ⅲ期〔18～23〕和Ⅳ期〔5,12，24，25〕已得到证实。

4.1单纯性高胆固醇血症患者：匹伐他汀不差于阿托伐他汀 研究表明〔24〕，对于治疗251例日本高胆固醇血症患者〔总胆固醇(TC)>220 mg/dl〕，匹伐他汀(2 mg)不差于阿托伐他汀(10 mg)。其中，基线对象平均年龄61.5岁，男性占33%。匹伐他汀和阿托伐他汀治疗12 w后，非高密度脂蛋白胆固醇(non-HDL-C)分别降低39.0%和40.3% (P=0.456)。匹伐他汀和阿托伐他汀降低LDL-C、TC及甘油三酯(TG)分别为42.6% 和44.1%、29.7%和31.1%及17.3% 和 10.7%，两者无显著差异。相比于阿托伐他汀，匹伐他汀治疗12 w HDL-C增加显著。

4.2高胆固醇血症伴代谢异常：匹伐他汀优于阿托伐他汀 对于治疗53例代谢综合征患者，与基线相比，匹伐他汀和阿托伐他汀降低LDL-C分别为45.8%和39.1%，两者差异显著(P=0.049 5)。尽管匹伐他汀和阿托伐他汀降低TG和HDL-C之间没有显著性差异，但与基线相比，只有匹伐他汀明显降低TG 25.2%和显著升高HDL-C 6.7%。对于腰围、体重或体重指数(BMI)增加的患者，阿托伐他汀降低non-HDL-C效果明显，而对于肥胖与否的患者匹伐他汀都始终能保证药效〔24〕。因此，匹伐他汀可能是治疗高胆固醇血症伴代谢综合征或糖尿病患者的理想选择，恰恰这些患者肥胖发生率较高和HDL-C水平可能较低。

与阿托伐他汀相比，有肥胖或肥胖趋势的患者服用匹伐他汀升高HDL-C的优势在于匹伐他汀和阿托伐他汀对高低密度脂蛋白血症伴葡萄糖不耐受患者HDL-C水平的作用。207例葡萄糖不耐受的日本患者(LDL-C≥140 mg/dl)服用匹伐他汀(2 mg，qd)与阿托伐他汀(10 mg，qd)比较，患者平均年龄63岁，男性占38%，两组平均LDL-C、空腹血糖或糖化血红蛋白无显著差异。52 w后，与阿托伐他汀相比，匹伐他汀显著增加HDL-C(P=0.031)和载脂蛋白(Apo)A1(P=0.019)水平。与匹伐他汀相比，阿托伐他汀显著降低LDL-C、non-HDL-C、ApoB、ApoE水平，而两者与基线相比均有差异显著〔25〕。

研究证实〔5〕，匹伐他汀显著降低178例日本高胆固醇血症患者LDL-C和脂蛋白残粒(RLP-C)水平，其中58%患者有2型糖尿病。患者(TG>50 mg/dl)TG水平降低15.9%，普通患者HDL-C水平增加5.9%，患者(HDL-C<40 mg/dl)HDL-C水平增加22.4%。未发现严重不良反应，糖尿病患者糖化血红蛋白也未有明显变化。Ⅳ期临床研究表明，匹伐他汀有很好的安全性和疗效，能改善高胆固醇血症患者血脂，特别是HDL-C水平。与阿托伐他汀相比，匹伐他汀对伴有肥胖患者或低HDL-C患者有疗效优势。临床主要不良反应包括背痛、便秘、腹泻、肌痛和骨端痛等，实验室检测异常主要包括肌酸磷酸激酶、转氨酶、碱性磷酸酶、胆红素和血糖水平出现升高。其他不良反应还包括关节痛、头痛、流感和鼻咽炎等。

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