阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与呼吸系统疾病研究进展

曹莉，王蓓

(1.山西医科大学，山西 太原 030001；2.山西医科大学第二医院，山西 太原 030001)



阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与呼吸系统疾病研究进展

曹莉1，王蓓2*

(1.山西医科大学，山西 太原 030001；2.山西医科大学第二医院，山西 太原 030001)

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAS)是常见的睡眠呼吸障碍性疾病，由于睡眠中反复发生上气道塌陷、阻塞，导致不同程度低通气和(或)呼吸中断，引起慢性间歇低氧(CIH)、高碳酸血症，并通过活化交感神经、促进氧化应激、炎症反应等多种途径对机体造成损害，与全身各系统疾患如心脑血管疾病、代谢综合征、认知功能障碍等密切相关，本文将对OSAS与呼吸系统疾病关系进行综述。

1 OSAS与慢性阻塞性肺疾病(COPD)

OSAS与COPD共存被称为重叠综合征(OS)，其成人患病率约1%，COPD人群达10%，且更容易发生于中老年肥胖男性[1]。OS患者嗜睡评分和唤起指数更高，睡眠效率更低[2]。由于睡眠过程中上下气道均不同程度狭窄或阻塞、膈肌上移、胸腔体积减小，导致肺泡通气不足，加之低氧肺循环血管收缩，通气/血流不匹配；高碳酸血症对呼吸中枢驱动减弱，低氧及迷走神经对呼吸中枢直接抑制；气道阻塞、胸壁顺应性差加重夜间呼吸肌疲劳，多种因素使OS患者肺通气明显下降，因此低氧血症、高碳酸血症较单纯COPD患者更明显。合并OSAS的COPD急性加重多属于3、4期，更容易发生严重的呼吸衰竭，急性加重住院及死亡风险更高[3]，因此对COPD特别是肥胖型COPD患者进行多导睡眠监测(PSG)，有助于提高OS的早期诊疗率，降低急性加重风险，改善疾病预后。

2 OSAS与支气管哮喘

1979年由Hudgel和shucard[4]首次作了OSAS与哮喘关系的病例报告，近期研究显示哮喘中OSAS高达57.4%，中重度哮喘更高，OSAS患者中哮喘占10.4%，OSAS是哮喘急性加重的独立危险因素[5]。其机制可能为OSAS患者睡眠过程中神经反射性支气管收缩、胸内负压增大致胃食管酸反流化学刺激、局部及全身炎症介质升高、张口呼吸空气滤过及气道湿化不足、OSAS心脏损害间接导致等[6-7]。而哮喘常伴随的疾病如鼻炎、鼻窦炎等因上气道黏膜水肿、鼻腔狭窄、阻塞，难治性哮喘治疗首选的糖皮质激素使脂肪在上气道及周围沉积加重肥胖，使哮喘容易合并OSAS，而肥胖又是哮喘恶化及OSAS发病因素[8]，可见目前研究倾向于两者互为因果关系。

3 OSAS与特发性肺间质纤维化(IPF)

IPF是一种慢性进行性肺疾病，占间质性肺病所有病例约20%，诊断后5 年死亡率达70%[9]。尽管IPF患者嗜睡、睡眠片段化等症状很常见，但关于其和OSAS关系的研究尚少，Lisa等对50 例IPF患者进行ESS评分、肺功能检查、PSG，结果有68%可诊断为OSAS，且睡眠呼吸紊乱指数(AHI)与体质量指数(BMI)、用力肺活量(FVC)、肺总量(TLC)无明显负相关[10]，Mermigkis等[11]对18 例IPF患者进行研究发现OSAS患病率相似，但AHI与BMI呈正相关，与FVC、第一秒最大呼气量(FEVl)呈负相关，尽管结果不一致，但均提示IPF患者有较高的OSAS患病率，两者相互作用的机制可能是：氧化应激，OSAS主要的病理改变包括过氧化损伤，而IPF肺损伤程度与氧化应激水平呈正相关，IPF体内脂质过氧化物、NADPH、-OH、H2O2等过氧化产物增多，它们通过诱导肺上皮细胞转化、坏死、凋亡等机制导致IPF[12-13]，CIH复氧过程中产生大量自由氧簇，增加上述过氧化物质产生，并通过减少抗氧化物使氧化/抗氧化失衡而导致恶性循环[14]；GERD是IPF发病机制之一，而OSAS约40%合并GERD，提示OSAS可能通过GERD而导致IPF的发生[15]；IPF的治疗常依赖于长期使用大剂量激素，使患者体脂增多，增加OSAS患病风险。因此在IPF缺乏有效治疗情况下，通过治疗其合并的OSAS可能改善患者生存质量，改善预后。

4 OSAS与肺癌

近期研究显示OSAS与肺癌的发生发展相关。2012年美国Wisconsin大型睡眠队列研究发现OSAS增加肿瘤病死率，其中肺癌为首位[16]，2013年西班牙多中心队列研究发现OSAS严重程度与肿瘤发病率呈正相关[17]，2014年Sleep Med报道一项队列研究中得到证实，且肺癌同样位于首位[18]。动物研究发现OSAS可促进及加快肿瘤进展，其相关机制主要集中于：CIH增加促癌因子及肿瘤血管生成，氧化应激导致基因损伤及免疫监视异常，肥胖使瘦素、胰岛素样生长因子、内皮素升高，促进肿瘤生长，睡眠片段化通过TAM募集及细胞极性转化加速肿瘤进展等方面[19-21]。尽管如此，目前关于OSAS与肺癌组织学类型关系的研究尚未见报道，通过治疗OSAS是否有助于减缓此类肺癌患者疾病进展还有待深入研究。

5 OSAS与肺血栓栓塞症(PTE)

PTE常见原因包括原发性(如抗凝血酶缺乏、血栓调节蛋白异常等)、继发性(骨折、手术、脑卒中、恶性肿瘤等)，Xie等[22]发现OSAS是PTE及高剂量华法林治疗的独立危险因素，CIH致继发性红细胞增多症，血脂升高，血黏度增加；氧化应激、慢性炎症致血管内皮细胞损伤增加血小板黏附，使NO、纤融酶原激活物(有舒血管作用)产生减少，内皮素(有缩血管作用)水平增加；加之血小板活性、纤维蛋白原水平、纤融酶原激活物抑制剂、D-二聚体增高等[23]，因此OSAS满足发生PTE的静脉血液淤滞、静脉系统内皮损伤、血液高凝状态三大条件，积极治疗OSAS对于预防PTE等并发症有极重要的作用。

6 OSAS与慢性咳嗽

以咳嗽为唯一或主要症状超过2 个月，无吸烟史及肺部影像学、肺功能异常，称为慢性咳嗽，其常见病因为咳嗽变异性哮喘、上气道咳嗽综合征、嗜酸粒细胞性支气管炎、胃食管反流疾病等，研究发现OSAS可能与慢性咳嗽有关，Sundar和Daly[24]研究发现约有44%慢性咳嗽患者患有OSAS，CPAP治疗后咳嗽有显着改善，Wang等[25]报道了确诊OSAS的患者39.4%有慢性咳嗽症状，且GERD是OSAS与慢性咳嗽关联的唯一因素。OSAS主要通过胃食管酸反流、气道炎症介质等化学刺激，打鼾、呼吸暂停、张口呼吸等机械刺激，使咽部咳嗽反射活跃[26]，因此对于排除常见病因的慢性咳嗽患者，应当注意识别是否存在OSAS并予以治疗，以减轻慢性咳嗽给患者带来的困扰。

7 OSAS与肺动脉高压(PAH)

目前有研究发现OSAS可通过不依赖于加重COPD、哮喘等气道阻塞性疾病导致肺动脉高压，Sajkov和Mcevoy[27]对32 例单纯OSA患者进行多普勒超声心动图检查，发现34%患者可诊断为PAH，且平均肺动脉压与BMI、动脉二氧化碳分压(PaCO2)呈正相关，与动脉血氧分压(PaO2)呈负相关。OSAS主要通过以下几种方式对肺循环产生影响：CIH使肺血管收缩、重构，血管重构使肺通气/血流比例不匹配，加重缺氧，交感神经系统激活儿茶酚胺分泌增多使肺血管对低氧刺激更敏感，从而导致恶性循环；氧化应激损伤内皮细胞，扩血管物质(如NO)分泌减少，加重肺血管收缩及重构；长期胸腔内负压增加，右心回流增多，肺循环血流量增多；OSAS患者快动眼睡眠增加，呼吸暂停在此时相更长，缺氧及高碳酸血症更明显。上述过程相互影响，互相促进，最终导致慢性肺源性心脏病，严重影响患者生活质量。

8 OSAS与呼吸衰竭

OSAS可因合并及加重上述其他呼吸系统疾病而导致呼吸衰竭，高莹卉等[28]研究的14 例FEV1/FVC≥70%的OSAS患者有3 例(约21%)出现呼吸衰竭，给予CPAP治疗后血气很快恢复正常，提示OSAS可独立于上述疾病而导致呼吸衰竭。OSAS患者低通气及呼吸暂停导致夜间反复低氧、高碳酸血症，呼吸中枢驱动减弱；肥胖使胸廓顺应性下降、膈肌高位、呼吸肌疲劳致限制性通气功能障碍，发生呼吸衰竭，但因多数患者肺功能尚好，应早期给予呼吸支持避免出现严重后果。

综上所述，OSAS常与许多呼吸系统疾病共存，互为因果，合并OSAS的其他呼吸系统疾病治疗难度大，在临床实践过程中提高对OSAS的识别能力，早期诊断并给予适当的治疗，可极大地改善患者生活质量和疾病预后，降低死亡率。

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*本文通讯作者：王蓓

2016-11-01

(本文编辑：张红)

曹莉(1990— )，女，湖北省孝感市人，硕士学位。研究方向：睡眠呼吸障碍。