内镜逆行胰胆管造影术在良性胆管狭窄中的应用

孙燕荣， 张亚峰， 张健康

1.山西医科大学，山西 太原 030001； 2.山西医科大学第一医院消化科

内镜逆行胰胆管造影术在良性胆管狭窄中的应用

孙燕荣1， 张亚峰2， 张健康2

1.山西医科大学，山西 太原 030001； 2.山西医科大学第一医院消化科

随着内镜技术及设备的发展，消化内镜在临床工作中占据了举足轻重的地位。近年来，良性胆管狭窄(benign biliary strictures，BBS)已不再仅由外科治疗。内镜检查手段的更新、全覆膜金属支架的应用、新型可降解支架的研发，为BBS的诊断及治疗开启了新的领域。本文主要着眼于内镜逆行胰胆管造影术(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)在BBS中的应用。

内镜逆行胰胆管造影术；胆管良性狭窄；支架

良性胆管狭窄(benign biliary strictures，BBS)见于各种疾病导致的胆管纤维组织增生、瘢痕挛缩、管腔狭小。胆管狭窄不容忽视，需要立即治疗，以免继发胆汁性肝硬化、肝功能衰竭等。近年来内镜技术的提高，使得内镜下治疗BBS取得了显著成效。内镜逆行胰胆管造影术(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)下治疗BBS因其创伤小、恢复快被优先推荐。本研究就ERCP在BBS中的应用作一概述。

1 病因

BBS主要见于：(1)术后胆道损伤，如开腹或腔镜下胆囊切除术后胆管损伤，肝移植术后胆管吻合口重建等；(2)慢性炎症性疾病导致的胆管狭窄，如慢性胰腺炎、原发性硬化性胆管炎等；(3)自身免疫性胰腺炎、缺血性损伤、腹部外伤、寄生虫感染、放射治疗等也偶有报道[1]。

2 BBS诊断

BBS的病因性质不同，其治疗手段不同。诊断胆道狭窄依靠临床症状、实验室数据和影像学表现。部分患者可出现类似于胆道梗阻的症状，如黄疸、腹痛、胆管炎、肝功异常等，少部分患者可完全无临床表现，这可能与梗阻潜在的原因及位置相关。

2.1常规影像学常规影像学检查包括腹部超声、螺旋CT、磁共振胰胆管造影(MRCP)。CT、MRCP可以准确显示胆管解剖结构、狭窄部位和狭窄长度，但MRCP对于胆管末端及周围病变的显示差强人意[2]。

2.2内镜相关诊断技术ERCP能够很好地显示胆管的树状结构，还可以通过胆道细胞刷和活检钳进行细胞学和组织学取检。一项包含1 556例患者的回顾性分析[3]中提到，在通过ERCP进行细胞学和组织学取检结果诊断中，整体敏感性为41.6%，假阴性率为58%，这可能与较低的组织样本含量有关。为了提高细胞学检查的准确性，研究人员将荧光原位杂交技术(fluorescence in situ hybidization，FISH)应用于胆道细胞刷细胞学检查中，在一项前瞻性研究[4]中，常规细胞学检查敏感性为35.19%，增加FISH后，敏感性可上升到77.22%。最新研究[5]中提到了新一代测序技术在胆道细胞刷检鉴别良恶性疾病中比FISH更具有优越性。

超声内镜(endoscopic ultrasound，EUS)和胰管内超声(intraductal ultrasonography，IDUS)在鉴别肝外胆管良恶性狭窄方面有良好的精确度，但对于肝门部的狭窄很难识别。在EUS引导下细针穿刺(fine needle aspiration，FNA)介导的组织学诊断增加了对于特殊部位病变的判定。Hewitt等[6]的荟萃分析显示，EUS-FNA对于区分恶性胆胰疾病总体敏感性为85%，特异性为98%。在恶性疾病中穿刺可能会引起覆膜间转移，这也许会限制该技术的使用。IDUS可以提供高分辨率图像的导管壁和导管周围结构，一项包含397例患者的回顾性分析[7]显示,ERCP下IDUS检查对于胆胰管良恶性疾病诊断敏感性为97.6%、特异性为98%、准确性为92%。联合EUS检查可以弥补常规影像学检查的不足[8]。

共聚焦激光显微内镜(confocal laser endomicroscopy,CLE)对于胃肠道较小病灶及早期肿瘤具有快速、准确诊断优势,近年来也被用于区分胆管良恶性狭窄。Caillol等[9]在39例患者中利用基于探针的共聚焦纤维内镜区分胆管良恶性狭窄，发现其敏感性为88%，特异性为83%，准确性为87%。

狭窄的胆道病理取材困难，临床上不易准确鉴别，寻找一种快速、准确的诊断方式，为临床治疗提供有力依据是所有医学工作者奋斗的目标。

3 内镜下治疗

内镜治疗的目的包括胆管减压、胆管疏通和预防复发性狭窄形成。目前治疗手段包括扩张和支架置入。

3.1气囊扩张术内镜下气囊扩张术指经ERCP带入气囊导管，定期对狭窄区域作充气扩张。一般需多次扩张才能达到临床减黄、缓解症状的目的。气囊扩张术最大的不足在于术中出血、穿孔及术后再狭窄。Choo等[10]通过分析文献发现,气囊扩张术治疗BBS的术后再狭窄率为29%～58%。所以对于BBS，气囊扩张很少作为单一方法使用，因其强力的破坏瘢痕能力可能添加新的创伤性损伤，有时仅在支架放置前起补充手段。

3.2塑料支架置入术内镜下多枚塑料支架置入是目前内镜下治疗BBS的一线方案。逐渐增多的支架会对狭窄段产生一个持续的扩张力，使组织区域重塑、整合。通过ERCP首次置入一枚大口径塑料支架，之后每3个月增加一枚或更换堵塞的支架。平均治疗周期需要完成4～5次ERCP，历时1年左右[11]。同时期放置多个塑料支架对于BBS的临床成功率为94%，总体并发症为20%，其中对于术后胆管狭窄的长期有效率为90%，对合并慢性胰腺炎患者为65%[12]。在胆总管远端狭窄的慢性胰腺炎，特别是胰头钙化的患者中，内镜治疗满意度较低，将近有1/3的患者会再发胆道狭窄。

尽管多塑料支架置入作为治疗BBS的标准方案被推荐使用，但仍有很多缺点。首先，随着支架数量增多，手术难度加大，要求操作者有高超的内镜操作技术。患者多次接受ERCP造成医疗资源浪费。再者，塑料支架会随着时间的推移，由于微生物的定植和生物膜形成阻塞管腔。Lübbert等[13]的研究证实了肠道球菌和念珠菌在胆道支架微生物定植中起到重要作用。此外，支架移位[14]发生在5%～10%接受胆管支架置入的患者中，在良性狭窄比恶性狭窄发生率高，短支架比长支架高，近端狭窄比远端狭窄高。

3.3金属支架置入术金属支架由不锈钢丝、钽丝、镍钛合金丝等各种材料盘绕编织而成。临床常见的有自膨式金属裸支架(bare self-expandable metal stent，BSEMS)、半覆膜自膨式金属支架(partially covered self-expandable metal stent，PCSEMS)、全覆膜自膨式金属支架(fully covered self-expandable metal stent，FCSEMS)。

BSEMS容易刺激胆管壁纤维增生，新生组织包绕支架生长，造成早期支架梗阻，支架容易嵌入到增生的胆管壁中，不利于取出，仅适用于恶性胆管狭窄。

PCSEMS在部分裸支架上涂覆特殊膜性材料，未覆膜一侧组织纤维增生包埋支架，回收困难。在一些相关文献[15-18]涉及的PCSEMS不良反应中，支架移位率最高达23%，支架堵塞率最高达67%，黏膜增生率最大为36%，因其裸露部分与SEMS存在相同缺陷，临床上已经不再推荐使用PCSEMS治疗BBS[18]。

置入支架术治疗BBS的目标是通过短期置入获得长期狭窄缓解结果，先决条件是治疗终止时支架可以除去。鉴于上述两种支架的缺点，FCSEMS的设计为治疗BBS提供了一种新的模式。

FCSEMS是将一些聚四氟乙烯、聚酯、聚氨基甲酸乙酯等特异材质的膜性物质涂覆金属支架表面。FCSEMS通过ERCP置入胆管狭窄段，可以提供一个迅速、充分的扩张，完全释放后管径比传统塑料支架大，其表面的膜性聚合物作为物理屏障阻止了纤维增生，保证了支架的完整性，不容易发生胆泥堵塞。此外，FCSMES有超强弹力，良好的延展性、扩张度，呈辐射状逐渐增大的管径能将压力协调分散于周围组织，不会引起暴力性损伤。与多塑料支架相比，FCSEMS更易操作，放置时间更长，不用定期增加或更换支架，仅需一次支架置入，避免了多次ERCP过程、患者依从性好[19]。

置入FCSEMS治疗BBS的作用，已经逐渐在临床工作中得到证实。在一项荟萃分析[20]中提到，平均置入支架4.4个月后，整体有效率可达83%。随访4年后狭窄复发率为11%。Chaput等[21]的临床试验包含了多种原因的BBS，FCSEMS置入期限为6个月，支架移位发生率为25%，早期有效率为84.9%(慢性胰腺炎狭窄94.7%；肝移植术后狭窄87.9%；胆囊切除术后狭窄61.5%)；随访时间(12±3.56)个月，最终有效率为78.1%，狭窄再发率为21.9%。对于多塑料支架效果差的慢性胰腺炎导致的BBS在该试验中反而是最好的。可以认为FCSEMS对于良性狭窄的治疗效果是令人满意的。

目前的研究尚未发现FCSMES和传统多塑料支架在治疗BBS疗效上的差异。Kaffes等[22]和Haapamäki等[23]分别在肝移植术后合并吻合口狭窄患者和慢性胰腺炎引起狭窄患者中对比了两者的有效率，复发率及并发症，均未发现差异。前者的试验中患者经历ERCP中位数：FCSMES组为2次，多塑料组为4.5次；后者中FCSMES组为1次，多塑料组为5次。FCSMES明显优势在于ERCP次数少于多塑料支架组，费用方面更节省成本。

支架置入的持续时间[22]可能是影响预后的关键。Devière等[25]预期通过放置支架时间为10～12个月，以解除胆管狭窄，研究中发现，4%的支架拆除时因提取困难，需要反复多次尝试，14%由于并发症需要提前取出支架。文献中提到，支架移除后狭窄缓解率为76.3%，在1篇类似的报道[26]中，置入时间为6个月，缓解率为79.3%，提示时间长不一定会产生更好的结果。在现有的文献中，支架保留时间缺少标准化。短期放置治疗效果达不到，长期放置可能会引起继发性胆道损伤。如果长期留置支架，覆膜破损，是否与PCSEMS临床效果是一样的？这些都是未知的。

FCSEMS的缺点包括支架移位、十二指肠内容物反流、纤维组织增生等，其中最大的问题是支架移位，支架表面聚合物薄膜无形中增加了支架移位的发生率。越来越多的研究者开始关注这个问题，针对这个缺陷，相关人员设计出带固定侧翼支架、外展支架等有特殊性质的支架。Park等[27]对比了2种类型FCSEMS治疗BBS的疗效。在支架置入术后6个月的中位随访时间内，固定侧翼组无支架移位发生，而外展支架组33%发生移位(P=0.004)。两组支架均成功取出。因此，可以认为带固定侧翼的设计优于外展支架的设计。Walter等[28]研究外展型支架的临床试验中发现，支架移位患者占31%，基本与Park等[27]的结果相似。也有研究者提出术中放弃十二指肠乳头肌切开术，或使用较长支架，或通过夹子固定支架与十二指肠黏膜等来降低支架移位，但这仅仅是各位研究者的设想，尚无临床数据支持。

FCSMES可否成为取代多塑料支架治疗BBS更优越的选择，需要更多的大规模前瞻性临床试验证实。

4 新型支架

生物可降解胆道支架(biodegradable biliary stents，BDBS)将可吸收的细丝状聚二氧六环酮或聚乳酸编织成网状结构，加入硫酸钡材质起透视下定位作用。BDBS管径大，可降解的材质减少了生物膜形成，通畅率更持久，置入体内无需取出。其比传统金属支架BDBS释放力量较弱，在置入人体后需要借助球囊扩张达到满意管径。

目前，BDBS在动物模型中研究较多，均取得了不错的结果[29-31]。一般将支架经十二指肠乳头插入到胆总管内。在不同的时间点，将动物处死，取出残余支架，对胆管进行肉眼及病理组织学检查，从而对生物支架降解程度和组织学反应的可行性和安全性进行随访研究。临床报道多见于经皮介入或外科方式，Mariano等[32]对于13例术后胆道得到临床症状缓解。

关于内镜下利用BDBS治疗BBS的临床试验鲜有报道。Siiki等[33]第一次报道了2例BDBS治疗BBS的案例：2例患者通过ERCP成功置入BDBS，支架降解情况通过多次MRCP评估，6个月后狭窄状况缓解明显，期间无严重并发症，在随后6个月的随访期间内，胆管结构重塑，狭窄问题得到解决。

关于ERCP联合BDBS治疗BBS的临床试验还处于早期阶段，临床的进一步应用还需研究人员对其利弊进行深入了解。

内镜技术和器械的进展在BBS治疗中效果显著，因其微创性，ERCP联合支架置入成了比外科手术更优选的方案。ERCP应用中如何最大程度优化治疗方案，仍然需要医学工作者的努力。FCSEMS置入的价值、BDBS的可行性，都需要大量临床数据验证。

[1] ASGE Standards of Practice Committee, Chathadi KV, Chandrasekhara V, et al. The role of ERCP in benign diseases of the biliary tract [J]. Gastrointest Endosc, 2015, 81(4): 795-803.

[2] Darwish Murad S, Fidler JL, Poterucha JJ, et al. Longterm clinical and radiological follow-up of living liver donors [J]. Liver Transpl, 2016, 22(7): 934-942.

[3] Burnett AS, Calvert TJ, Chokshi RJ. Sensitivity of endoscopic retrograde cholangiopancreatography standard cytology: 10-y review of the literature [J]. J Surg Res, 2013, 184(1): 304-311.

[4] Smoczynski M, Jablonska A, Matyskiel A, et al. Routine brush cytology and fluorescence in situ hybridization for assessment of pancreatobiliary strictures [J]. Gastrointest Endosc, 2012, 75(1): 65-73.

[5] Dudley JC, Zheng Z, McDonald T, et al. Next-generation sequencing and fluorescence in situ hybridization have comparable performance characteristics in the analysis of pancreaticobiliary brushings for malignancy [J]. J Mol Diagn, 2016, 18(1): 124-130.

[6] Hewitt MJ, McPhail MJ, Possamai L, et al. EUS-guided FNA for diagnosis of solid pancreatic neoplasms: a meta-analysis [J]. Gastrointest Endosc, 2012, 75(2): 319-331.

[7] Meister T, Heinzow HS, Woestmeyer C, et al. Intraductal ultrasound substantiates diagnostics of bile duct strictures of uncertain etiology [J]. World J Gastroenterol, 2013, 19(6): 874-881.

[8] Gornals JB, Esteban JM, Guarner-Argente C, et al. Endoscopic ultrasound and endoscopic retrograde cholangiopancreatography: Can they be successfully combined? [J]. Gastroenterol Hepatol, 2016, 39(9): 627-642.

[9] Caillol F, Bories E, Poizat F, et al. Endomicroscopy in bile duct: inflammation interferes with pCLE applied in the bile duct: a prospective study of 54 patients [J]. United European Gastroenterol J, 2013, 1(2): 120-127.

[10] Choo SW, Shin SW, Do YS, et al. The balloon dilatation and large profile catheter maintenance method for the management of the bile duct stricture following liver transplantation [J]. Korean J Radiol, 2006, 7(1): 41-49.

[11] García-Cano J. Endoscopic management of benign biliary strictures [J]. Curr Gastroenterol Rep, 2013, 15(8): 336.

[12] Dumonceau JM, Tringali A, Blero D, et al. Biliary stenting: indications, choice of stents and results: European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) clinical guideline [J]. Endoscopy, 2012, 44(3): 277-298.

[13] Lübbert C, Wendt K, Feisthammel J, et al. Epidemiology and resistance patterns of bacterial and fungal colonization of biliary plastic stents: a prospective cohort study [J]. PLoS One, 2016, 11(5): e0155479.

[14] Arhan M, Odemis B, Parlak E, et al. Migration of biliary plastic stents: experience of a tertiary center [J]. Surg Endosc, 2009, 23(4): 769-775.

[15] Chaput U, Scatton O, Bichard P, et al. Temporary placement of partially covered self-expandable metal stents for anastomotic biliary strictures after liver transplantation: a prospective, multicenter study [J]. Gastrointest Endosc, 2010, 72(6): 1167-1174.

[16] Irani S, Baron TH, Akbar A, et al. Endoscopic treatment of benign biliary strictures using covered self-expandable metal stents (CSEMS) [J]. Dig Dis Sci, 2014, 59(1): 152-160.

[17] Artifon EL, Coelho F, Frazao M, et al. A prospective randomized study comparing partially covered metal stent versus plastic multistent in the endoscopic management of patients with postoperative benign bile duct strictures: a follow-up above 5 years [J]. Rev Gastroenterol Peru, 2012, 32(1): 26-31.

[18] van Boeckel PG, Vleggaar FP, Siersema PD. Plastic or metal stents for benign extrahepatic biliary strictures: a systematic review [J]. BMC Gastroenterol, 2009, 9: 96.

[19] Chaput U, Vienne A, Audureau E, et al. Temporary placement of fully covered self-expandable metal stents for the treatment of benign biliary strictures [J]. United European Gastroenterol J, 2016, 4(3): 403-412.

[20] Zheng X, Wu J, Sun B, et al. Clinical outcome of endoscopic covered metal stenting for resolution of benign biliary stricture: systematic review and meta-analysis [J]. Dig Endosc, 2017, 29(2): 198-210.

[21] Chaput U, Vienne A, Audureau E, et al. Temporary placement of fully covered self-expandable metal stents for the treatment of benign biliary strictures [J]. United European Gastroenterol J, 2016, 4(3): 403-412.

[22] Kaffes A, Griffin S, Vaughan R, et al. A randomized trial of a fully covered self-expandable metallic stent versus plastic stents in anastomotic biliary strictures after liver transplantation [J]. Therap Adv Gastroenterol, 2014, 7(2): 64-71.

[23] Haapamäki C, Kylänpää L, Udd M, et al. Randomized multicenter study of multiple plastic stents vs. covered self-expandable metallic stent in the treatment of biliary stricture in chronic pancreatitis [J]. Endoscopy, 2015, 47(7): 605-610.

[24] Kwon CI, Ko KH, Hahm KB, et al. Functional self-expandable metal stents in biliary obstruction [J]. Clin Endosc, 2013, 46(5): 515-521.

[25] Devière J, Nageshwar Reddy D, Püspök A, et al. Successful management of benign biliary strictures with fully covered self-expanding metal stents [J]. Gastroenterology, 2014, 147(2): 385-395; quiz e15.

[26] Chaput U, Vienne A, Audureau E, et al. Temporary placement of fully covered self-expandable metal stents for the treatment of benign biliary strictures [J]. United European Gastroenterol J, 2016, 4(3): 403-412.

[27] Park DH, Lee SS, Lee TH, et al. Anchoring flap versus flared end, fully covered self-expandable metal stents to prevent migration in patients with benign biliary strictures: a multicenter, prospective, comparative pilot study (with videos) [J]. Gastrointest Endosc, 2011, 73(1): 64-70.

[28] Walter D, Laleman W, Jansen JM, et al. A fully covered self-expandable metal stent with antimigration features for benign biliary strictures: a prospective, multicenter cohort study [J]. Gastrointest Endosc, 2015, 81(5): 1197-1203.

[29] Tanimoto Y, Tashiro H, Mikuriya Y, et al. Radiopaque biodegradable stent for duct-to-duct biliary reconstruction in pigs [J]. Langenbecks Arch Surg, 2016, 401(4): 513-517.

[30] Grolich T, Crha M, NovotnL, et al. Self-expandable biodegradable biliary stents in porcine model [J]. J Surg Res, 2015, 193(2): 606-612.

[31] Chen Y, Yan J, Wang Z, et al. Technique for the safe placement of a biodegradable stent into the common bile duct of rabbits [J]. Exp Ther Med, 2013, 6(5): 1101-1104.

[32] Giménez ME, Palermo M, Houghton E, et al. Biodegradable biliary stents: a new approach for the management of hepaticojejunostomy strictures following bile duct injury. Prospective study [J]. Arq Bras Cir Dig, 2016, 29(2): 112-116.

[33] Siiki A, Rinta-Kiikka I, Sand J, et al. Endoscopic biodegradable biliary stents in the treatment of benign biliary strictures: first report of clinical use in patients [J]. Dig Endosc, 2017, 29(1): 118-121.

(责任编辑：李 健)

Endoscopicretrogradecholangiopancreatographyinthemanagementofbenignbiliarystrictures

SUN Yanrong1, ZHANG Yafeng2, ZHANG Jiankang2

1.Shanxi Medical University, Taiyuan 030001; 2.Department of Gastroenterology, the First Clinical Hospital of Shanxi Medical University, China

With the development of technology and equipment of endoscopy, digestive endoscopy occupies a pivotal position in clinical work. Recent years, the treatment for benign biliary strictures (BBS) is not just surgery only. There are lots of new technology and equipments such as the updating of endoscopic examination means, application of fully cover metal stents. Research and development of the new biodegradable stents open up new areas for the diagnosis and treatment of BBS. This review focused on the use of the endoscopic retrograde cholangiopancreatography (ERCP) for BBS.

Endoscopic retrograde cholangiopancreatography; Benign biliary strictures; Stent

R575.7

A

1006-5709(2017)10-1197-04

2016-11-22

孙燕荣，在读硕士研究生，研究方向：消化内镜。E-mail： Sxtysunyr2014@163.com

张健康，主任医师，硕士生导师，研究方向：消化内镜。E-mail： yeszjk@126.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.10.034