维生素D与非酒精性脂肪性肝病的关系研究

俞媛洁， 谭诗云， 蔡 欧

武汉大学人民医院消化内科，湖北 武汉 430060

维生素D与非酒精性脂肪性肝病的关系研究

俞媛洁， 谭诗云， 蔡 欧

武汉大学人民医院消化内科，湖北 武汉 430060

维生素D以1，25-二羟基维生素D3[1,25-(OH)2D3]作用于维生素D受体(vitamin D receptor,VDR)参与机体的代谢活动。近年来研究发现，维生素D缺乏与非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)的发生、发展有关。本文围绕维生素D与NAFLD的关系作一概述。

维生素D；维生素D受体；非酒精性脂肪性肝病

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是最常见的慢性肝病之一，与肥胖、2型糖尿病及代谢综合征密切相关[1]。目前已证实，胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)和内脏脂肪组织与NAFLD的发病有关[2-3]。近年来，越来越多的研究表明，血清维生素D缺乏可能与NAFLD密切相关。本文就维生素D与NAFLD的关系研究进展作一概述。

1 维生素D代谢

维生素D是一种脂溶性维生素，主要以维生素D2(麦角钙化醇)和维生素D3(胆钙化醇)两种形式存在。浮游植物、无脊椎动物及酵母经紫外线照射后合成维生素D2，而大多数的脊椎动物，如人类，则是皮肤受紫外光合成维生素D3，外源性人维生素D主要来源于膳食中的维生素D2，经小肠吸收进入血液循环[4]。在肝脏，维生素D2和D3经细胞色素p450(cytochrome p450，Cyp)维生素D羟化酶25-羟化酶(25-hydroxylase，CYP2R1)转化为其主要循环代谢物25-羟维生素D3[25(OH)D3]，并以此形式在肝内保存。当人体需要时，25(OH)D3转运至肾脏，经1α-羟化酶(1α-hydroxylase，CYP27B1)转化为1，25-二羟基维生素D3[1，25(OH)2D3]，再经由24-羟化酶(24-hydroxylase，CYP24A1)异化形成水溶性1，25(OH)2D3，作用于维生素D受体(vitamin D receptor，VDR)发挥生物学作用。

VDR调控超过200个基因，涉及糖代谢、脂质代谢、炎症反应、细胞增殖、分化及凋亡[4]。除骨骼、肾脏、肠道外，VDR还在体内诸多组织表达，包括免疫系统(T淋巴细胞、B淋巴细胞、巨噬细胞、单核细胞)、生殖系统(子宫、睾丸、卵巢、前列腺、胎盘、乳腺)、内分泌系统(胰腺、垂体、甲状腺、肾上腺皮层)、肌肉组织(骨骼肌、平滑肌、心肌)、大脑、皮肤、肝脏等[5]。

2 维生素D缺乏与NAFLD

关于NAFLD的发病机制，已由经典的“二次打击”学说，即IR引起肝内脂肪沉积，在此基础上发生的氧化应激与脂质过氧化，进一步造成肝脏炎性反应向“多重打击”学说发展，即多种因素，如肠道微生态、营养、遗传学因素等，通过多种途径，促进了单纯性脂肪肝向非酒精性脂肪肝炎、肝硬化的进展。近年来，越来越多的基础与临床研究证实，维生素D缺乏与NAFLD有关，补充维生素D对NAFLD的治疗有积极作用。

Su等[6]在高脂联合维生素D缺乏饮食诱导IR与肝脂肪变性的BALB/c雄性小鼠模型中发现，小鼠回肠Paneth细胞特异性α-防御素(如α-防御素5)、MMP7(激动促防御素)，紧密连接基因以及MUC2受抑，造成小肠黏膜萎缩、肠道通透性增加、肠道微生态紊乱、内毒素血症及系统性炎症，构成IR与肝脂肪变的基础。VDR敲除小鼠也表现出回肠α-防御素与MMP7下调，表明维生素D信号通路通过诱导Paneth细胞特异性α-防御素维持肠道微生态，改善代谢紊乱及肝脏脂肪变性。

Targher等[7]对60例肝脏活检证实的NAFLD患者的研究发现，NAFLD患者血清1，2-25(OH)2D3水平明显低于健康人，且1，2-25(OH)2D3水平与肝脂肪变性、坏死、炎症及纤维化的严重程度相关，并由此推论1，2-25(OH)2D3可能在NAFLD的发生、发展中发挥重要作用。Zolfaghari等[8]对159例超声证实的NAFLD患者膳食摄取的临床研究中也发现，NAFLD的发病与膳食摄取的种类有关，NAFLD患者膳食中摄取的维生素D明显低于健康人。

3 维生素D改善NAFLD的作用机制

维生素D可能通过维生素D信号通路改善机体代谢、抗炎及抗肝纤维化等机制，影响NAFLD的进展与严重程度。

3.1改善IRMaestro等[9]对U-937人幼单核细胞的研究发现，1，25-(OH)2D3(1×10-8mmol/L)可增加人胰岛素受体基因转录活性，强化了胰岛素对葡萄糖的氧化作用，改善IR。Norman等[10]研究发现，维生素D缺乏影响大鼠胰腺β细胞的胰岛素分泌功能。Zeitz等[11]研究发现，VDR敲除小鼠胰岛素分泌反射异常。鉴于IR是NAFLD发病机制的重要环节，胰腺β细胞内分布有VDR，并表达1-α-羟化酶。由此推断，维生素D可能通过其活化形式1，25-(OH)2D3作用于VDR，改善NAFLD患者胰岛素分泌反射与IR。

3.2改善肝脏炎性反应核因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)是一种细胞核转录因子，在高脂饮食或蛋氨酸与胆碱缺乏饮食诱导的NAFLD小鼠肝脏组织中，均发现NF-κB的表达增加[12-13]。NF-κB信号通路激活，释放大量促炎因子，如TNF-α、IL-6等，诱导肝细胞出现坏死、凋亡，促进中性粒细胞的趋化运动，同时激活肝星状细胞促进肝细胞炎症与肝纤维化。Crespo等[14]在肥胖型NASH患者的研究中发现，NASH患者肝脏TNF-α及TNF-α受体的基因表达增加，且与肝脏炎症严重程度相关。

Roth等[15]在NAFLD大鼠的研究中发现，相较于高脂饮食诱导的NAFLD大鼠，高脂联合维生素D缺乏饮食诱导的NAFLD大鼠NAFLD活动度评分(NAFLD active score，NAS)增加、肝脏Toll样受体(Toll-like receptor，TLR)激活增加、肝脏炎性反应加剧，炎性细胞因子IL-1β、IL-4、IL-6释放增加，表明维生素D缺乏可通过激活TLR，促进肝脏炎性反应，从而增加NAFLD严重程度。此外，Nakano等[16]还发现，尽管光疗无法逆转NAFLD大鼠的肥胖与脂肪变性，但可上调NAFLD大鼠血液循环中活性维生素D3含量，改善肝细胞凋亡、肝脏炎症、肝纤维化与IR，认为血清维生素D3水平可能成为NASH进展的非侵入性诊断的重要标记之一，外源性补充维生素D3或光疗可以作为延缓NASH进展的辅助治疗方式。

3.3改善肝脏纤维化肝纤维化表现为细胞外基质的蓄积及肝脏正常结构的破坏，进而出现肝细胞功能异常。肝星状细胞是肝纤维化过程中的重要环节。肝星状细胞激活，诱导细胞增殖，并生物转化为成肌纤维细胞样细胞。此后，经TGF-β1信号通路介导，细胞外基质蛋白，尤其是Ⅰ型蛋白合成与沉积增加。阻断肝星状细胞激活是抑制肝脏纤维化进程的关键，而肝星状细胞表达VDR，因此，我们可以推断VDR信号通路活化可能通过抑制纤维化基因的表达与抑制肝星状细胞的增殖来改善NAFLD患者肝脏纤维化反应。

Ding等[17]研究发现，VDR敲除小鼠可出现自发性的肝脏损伤与肝纤维化，VDR配体通过抑制TGF-β1信号通路激活，从而阻碍肝星状细胞激活，阻断肝纤维化进程，表明VDR对肝损伤修复的重要作用，及VDR配体对肝损伤、肝纤维化的潜在治疗作用。

4 维生素D对NAFLD的治疗作用

维生素D在NAFLD的病程中起积极作用。Della Corte等[18]对NAFLD患儿的单中心研究发现，二十二碳六烯酸(Docosahexanoic acid，DHA)和维生素D联合治疗可改善NAFLD患儿IR、脂质代谢，降低丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)水平及NAS，降低肝星状细胞活性与纤维状胶原含量，表明维生素D可能对NAFLD患者具有潜在的治疗作用。

Papapostoli等[19]对NAFLD的定量研究发现，短期应用维生素D(20 000 IU/周，4周)即可显著改善NAFLD。Sharifi等[20]在一项临床试验中提到，成人NAFLD患者连续4个月内每隔14 d口服维生素D 50 000 IU，可显著提高NAFLD患者血清25(OH)D3水平，降低血清超敏C反应蛋白与丙二醛水平，提示维生素D可作为NAFLD患者的辅助治疗方式，缓解系统性炎症反应与脂质过氧化。

NAFLD的发生、发展与维生素D缺乏有关，且由于维生素D可能影响机体糖代谢、脂质代谢，具有改善IR、抗炎及抗纤维化的特性，维生素D水平与NAFLD的严重程度密切相关。由此，我们可以推断，未来维生素D替代治疗极有可能成为NAFLD的重要辅助治疗方式之一。为此，亟待大规模、大样本的随机对照试验来验证维生素D对NAFLD的疗效。

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(责任编辑：王全楚)

RelationshipbetweenvitaminDandnon-alcoholicfattyliverdisease

YU Yuanjie, TAN Shiyun, CAI Ou

Department of Gastroenterology, Renmin Hospital of Wuhan University, Wuhan 430060, China

1,25-(OH)2D3as vitamin D’s active form, participates in metabolic activity via binding to vitamin D receptor (VDR). In recent years, studies have found that vitamin D deficiency plays a role in the process of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). This article described the relationship between vitamin D and NAFLD.

Vitamin D; Vitamin D receptor; Non-alcoholic fatty liver disease

R575.5

A

1006-5709(2017)10-1097-03

2017-02-23

俞媛洁，博士研究生,研究方向：非酒精性肝病的基础与临床研究。E-mail： yuyuanjie0303@yeah.net

谭诗云，博士，教授，博士生导师,研究方向：非酒精性肝病的基础与临床研究。E-mail： tanshiyun@medmail.com.cn

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.10.006