非酒精性脂肪性肝病的诊断进展
2017-03-08李青上王全楚
李青上，王全楚
解放军第153中心医院感染科，河南 郑州 450042
非酒精性脂肪性肝病的诊断进展
李青上，王全楚
解放军第153中心医院感染科，河南 郑州 450042
非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)的诊断主要包括病理诊断、影像学诊断和血清学诊断等。现有诊断工具各有利弊，传统B超技术可通过深入挖掘突破局限；MR优化后费用降低，应用将更加广泛；CK-18具有远景诊断价值；其他生物标记物和不同方法的排列组合亮点更加突出。本文对NAFLD诊断的相关进展作一概述。
非酒精性脂肪性肝病；诊断；进展
非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)起病隐匿，通过早期诊断将预后更差的非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)患者区分开，并对肝纤维化程度进行分级至关重要。本文结合国内外文献，对NAFLD的诊断方法进行阐述。
1 NAFLD的诊断标准
NAFLD的诊断首先建立在排除其他肝病尤其是酒精性肝病(alcoholic liver disease,ALD)的基础上，各国指南对ALD的酒精摄入量规定不一，如日本指南规定酒精摄入量男性>30 g/d，女性>20 g/d即可发生ALD[1]。美国规定男性>210 g/周，女性>140 g/周为过量饮酒[2]。我国规定为：男性>140 g/周，女性>70 g/周为过量饮酒[3]。而世界胃肠病学会未给出明确标准。此外，其他肝脏疾病如病毒性肝炎、血色病和药物性肝炎等并发NAFLD会加重肝细胞的损伤。否定式排除诊断太过宽泛，不如关注NAFLD的高危人群，如肥胖、血脂紊乱、2型糖尿病和代谢综合征等对诊断更有帮助。
2 病理学诊断
肝穿活检是明确诊断和判断预后的金标准。NAFLD病理特征为肝腺泡3区大泡性或以大泡为主的混合性肝细胞脂肪变，伴或不伴有肝细胞气球样变、小叶内混合性炎性细胞浸润及窦周纤维化。非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver,NAFL)多仅有大泡为主的肝脂肪变，肝病进展缓慢，并发肝纤维化和肝衰竭的风险低；NASH指肝脂肪变合并炎症和肝细胞气球样变，伴或不伴有肝纤维化，可进展为肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌。NASH是NAFL进展至肝硬化和肝癌的中间阶段，在广大NAFLD患者中识别10%～25%的NASH更具临床意义，也更有难度[4]。
半定量的组织学评分方法可以用于判断治疗反应或疾病进展情况[5]，欧洲脂肪肝协作组提出的SAF积分[6]与美国的NAFLD活动性积分(NAS)均可提高NASH的病理诊断水平。但NASH的确诊并非总是与NAS平行相关。尽管存在一定局限性，但肝活检至今仍是诊断NAFLD的金标准，尤其是推荐在高风险的NASH进展期，以及怀疑共病状态，NASH与其他慢性肝病鉴别时均需应用肝活检。
3 影像学诊断
3.1超声超声仍是临床诊断肝脂肪变性最常用的手段，且其敏感性随着脂肪肝严重程度的增加而增加[7]。但当肝脏脂肪含量<20%时或对于重度肥胖患者，超声检查的灵敏度大幅度降低。为了更好地诊断NAFLD，国际上建立了超声诊断半定量分级系统，应用较多的是脂肪变评分，Liang脂肪得分及Ballestri超声脂肪肝指标，这些分级系统的诊断结果和肝脏病理学诊断有较好的一致性[8]。
超声瞬时弹性成像技术(TE)是一类建立在超声诊断基础上的新技术，可通过测量肝脏硬度来评估肝脏纤维化程度，其灵敏度为88.9%～100%，特异度为75%～100%[9]。肝脏弹性值(LSM)可以区分轻度与进展期纤维化，但不足以精确检出中度纤维化患者。LSM判断各期纤维化的阈值需要与肝病病因相结合；显著肝脂肪变、明显的肝脏炎症、肝脏淤血和淤胆等因素都影响LSM对纤维化程度的准确判断。受控衰减参数(CAP)是弹性超声仪器使用的另一种算法，可以定量检测肝脂肪变，受操作者的影响较小，客观性好。一项荟萃分析显示，CAP诊断>5%肝脏脂肪变的灵敏度和特异度为78%和79%，诊断>33%和>66%肝脏脂肪变的灵敏度和特异度均>80%。但在肥胖患者中不能得到有价值的结果。两者均不能完全取代肝组织活检，但对NAFLD患者初次诊断及随访均具有较高的应用价值，其重复性好、价格低廉，值得全面推广应用。
3.2CT对于肝脏脂肪变>30%，CT可以作为一个很好的诊断手段，它的灵敏度可达82%，特异度达100%[7]。但在检测1级脂肪变上准确性欠佳，并且肝实质CT值可能受到多种因子的影响(血色病和铁沉积等)[10]。CT检查具有辐射性，不适宜作为肝脏脂肪变普查及多次随访的检查方法。这些原因都限制了CT广泛用于诊断肝脏脂肪变。
3.3磁共振技术(MR) MR是最为准确的非侵袭性诊断和评估肝脏脂肪变性的影像学技术。可以检测到<3%的脂肪变[11]。一些新的磁共振成像(MRI)技术不仅能定性还能够定量判断脂肪肝的脂肪变和纤维化程度。磁共振波谱成像(MRS)可以定量计算出较小的脂肪含量，可用于所有程度的肝脂肪变性的诊断和随访，其检测结果与肝活检结果有良好的相关性，因此，MRS被认为是评估肝脏甘油三酯含量最佳的影像学方式之一[12]。磁共振弹性成像(MRE)是一种能直观显示和量化组织弹性的新型无创性成像技术，不仅能区分NASH和NAFL，还可以量化纤维化程度。MRE可能比TE更加可靠,但由于设备昂贵，检测耗时，尚未常规应用于临床。
4 血清学诊断
4.1单一生物标志物临床上NAFLD患者往往有血清学生化指标异常，如ALT和AST等肝酶升高时，易想到NAFLD的诊断。但诊断NASH敏感性过低，有一半以上NASH确诊时肝酶正常。除转氨酶外，γ-谷氨酰转肽酶、血小板计数、白蛋白、血糖和血脂等这些常规生化指标的组合构成了间接血清标记物。常用的直接血清标记物主要指细胞外基质合成或降解产物及各种调控酶类，如透明质酸、血清胶原酶及其抑制剂和细胞因子。这些标记物不仅存在于肝脏组织中，它们反映的是全身各器官的纤维化。所以，对于有伴随疾病，如动脉粥样硬化、慢性肺疾病的老年患者，这种方法的诊断价值就存在争议。此外，来自Capase-3介导的肝细胞凋亡的细胞角蛋白18(CK-18)在诊断NASH上有一定的准确性[13]。CK-18和另一个生物标志物的组合模型正在进一步验证[14]。N2末端Ⅲ型前胶原肽(PⅢNP)是一种可以区分SS和NASH的潜在生物标记物[15]。
4.2联合诊断模型由于单一血清学标志物易受混杂因素干扰，各种直接或间接的标志物联合检测可能提高诊断准确性。因此，囊括多个生物学标志物的NAFLD模型和评分系统应运而生。脂肪肝指数(FLI)是目前应用较为广泛的一个脂肪肝预测模型，包含甘油三酯、体质量指数、γ-谷氨酰转移酶和腰围4个指标，其诊断NAFLD的灵敏度为87%，特异度为86%。这种算法简单易行，可用于脂肪肝临床筛选及流行病学研究。NASH指数(ION)>22分诊断NAFLD的特异度为82%，ION<11分时排除NAFLD的敏感度为81%，同时ION对总体死亡、心血管死亡和糖尿病死亡均显示出较好的预测价值[16]。NAFLD纤维化积分(NFS)和FIB4这两种评分系统都有双重截止线，下限敏感性高，而上限特异性高。临床上主要应用其下限值来排除肝活检患者[17]。此外还有APRI指数[18]等。这些预测体系或繁或简，或灵敏或特异，各有所长，有待进一步验证。
5 总结与展望
由于NAFLD显著的临床多样性和个体差异性，导致其早期诊断具有一定的隐匿性和混淆性，需要临床医师掌握合理的NAFLD筛查技巧、及时鉴别NASH、果断开展肝活检。
总之，NAFLD作为一个困扰全球数亿人的严重公共卫生问题，迫切需要发现和验证有潜在价值的新的无创性标记物。本文复习了诊断的关键因素及现有诊断工具的局限和优势，认为CK-18潜能独树一帜，有远景价值；B超技术的深入挖掘，可突破局限；MR的优化费用可观，将会改变社会效益和诊断格局；其他生物标记物和不同方法的排列组合更是亮点纷呈。这些都需要未来大数据的进一步研究验证[19]。
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(责任编辑：王全楚)
《胃肠病学和肝病学杂志》2016年审稿专家名单
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钱家鸣 杨盛力 袁 媛
Thediagnosticprogressofnon-alcoholicfattyliverdisease
LI Qingshang, WANG Quanchu
Department of Infectious Diseases, the 153 Hospital of PLA, Zhengzhou 450042, China
The diagnosis of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) mainly includes pathological diagnosis, imaging diagnosis and serological diagnosis. The existing diagnostic measures have different advantages and disadvantages. Through in-depth study, the traditional B-ultrasonic technology can make a breakthrough to beyond its limitations. The optimized MR technology with affordable prices will be widely used. The CK-18 has a potential diagnostic value for future. Other biomarkers and combination of different methods are playing more prominent roles. This paper summarized the progress of NAFLD diagnosis.
Non-alcoholic fatty liver disease; Diagnosis; Research progress
R575.5
A
1006-5709(2017)10-1088-03
2017-08-15
李青上，医师，研究方向：各型肝病的临床诊疗。E-mail： lqs6008@163.com
王全楚，主任医师，硕士生导师,研究方向：慢性肝病的临床诊治。E-mail： a414073680@163.com
10.3969/j.issn.1006-5709.2017.10.003
