N-甲基-D-天冬氨酸受体2B亚基拮抗剂与神经病理性痛治疗

刘 超，普俊杰，魏辉明

（解放军昆明总医院麻醉科，云南 昆明 650032）

N-甲基-D-天冬氨酸受体2B亚基拮抗剂与神经病理性痛治疗

刘 超，普俊杰，魏辉明*

（解放军昆明总医院麻醉科，云南 昆明 650032）

N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体在神经病理性痛发生发展过程中具有重要作用。其拮抗剂虽有镇痛作用，但因副作用而限制了临床应用。资料表明该受体NR2B亚基高选择性拮抗剂治疗窗相对较宽，毒副作用小，是一类较有前途的神经病理性痛镇痛药物。

神经病理性痛；N-甲基-D-天冬氨酸受体；NR2B亚基；拮抗剂

神经病理性痛（Neuropathic pain）机制不清，药物治疗困难，疗效差，70～80%患者得不到充分有效的治疗。近年来，随着研究的深入，逐渐认识到N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体在疾病的发生发展中具有重要作用，尤其是该受体NR2B亚基，NR2B拮抗剂可明显缓解机体疼痛表现。本文就这方面作一综述。

1 治疗神经病理性痛常用药物临床评价[1-2]

抗抑郁、抗惊厥、阿片类及局麻药是临床常用的治疗神经病理性痛药物。

应用较广的是以阿米替林、安非他酮及去甲替林为代表的抗抑郁类药物，通过抑制5-羟色胺、去甲肾上腺素再摄取及阻滞Na＋通道等作用机制，可下调疼痛相关神经通路兴奋性，对带状疱疹后遗神经痛等有效。但副作用明显，包括口干、便秘、尿潴留、视力模糊、认知障碍、镇静和性无能等。

卡马西平（唯一经FDA批准用于治疗神经病理性痛的抗惊厥药）、加巴喷丁、苯妥英钠等抗惊厥药和美西律等抗心律失常药对三叉神经、糖尿病性神经痛与偏头痛等有一定效果，机制与增强GABAA受体藕联Cl-通道和阻滞Na＋通道，而降低受损神经异常放电频率及减少中枢兴奋性递质释放有关。副作用较严重，主要有眩晕、嗜睡、共济失调、粒细胞减少减少，甚至再生障碍性贫血。

总之，当前用于临床治疗神经性疼痛的几类药物疗效均有限，只能减轻半数患者的50%左右的痛感，而且副作用大，一般不为患者接受。首要原因是机制不清，推测疼痛患者的神经基础存在个体异质性，患者疼痛的诱因、部位、性质、累及神经种类及数目等不同，涉及机制不同，如糖尿病性神经痛患者可能有共同一种或多种机制起作用，且主次关系各不相同。此外，缺乏能模拟多数临床特征的理想动物模型，以及该疾病多为退行性病变，也是疗效不佳原因之一。

2 神经病理性痛机制

神经病理性痛机制复杂，距彻底明了尚需时日，但普遍接受该疾病与周围神经及中枢神经系统异常改变有关。周围神经系统异常主要有异位冲动形成、神经元间接触性传导及离子通道表达异常等；中枢神经异常主要包括中枢敏化及脊髓重建等。其中以异位冲动的形成和中枢敏化最为关键。

生理状态下，位于脊髓背角的次级传入神经元静息电位距发放动作电位所需的阈电位有不小差距，缺乏刺激时，几乎不可能引出动作电位、自主放电。但在神经受损（如神经瘤）情况下，神经元膜电位可发生振荡现象，使其与阈电位间差距缩小，而导致原本不致痛的正常刺激，如抚摸等，也可引发动作电位，形成异位冲动、上传。神经元的这种振荡现象尚可扩布到与之相邻的其它神经元，导致接触性传导。神经细胞兴奋性的改变与电压门控Na＋通道密切相关。该通道依据对河豚毒素（TTX）是否敏感分为敏感型和抵抗型两类。神经受损时两类通道表达明显上调，内向电流增大，但在幅度上，敏感型通道多于抵抗型。Na＋通道表达异常的机制尚不明了，可能与神经营养因子有关。局麻药利多卡因的治疗作用与该通道有关。但特异性Na＋通道拮抗剂无任何临床价值，因其副作用系致命性的。此外，电压门控N型Ca2＋通道表达也有类似变化。抗惊厥药加巴喷丁通过与Ca2＋通道α2δ亚基上位点结合，而减小内向离子流，减低细胞兴奋性，缓解神经性疼痛的行为表现。

中枢敏化的本质系疼痛通路相关神经元与突触发生可塑性变化，阈值降低，兴奋性增高，其生物学意义在于保护机体免受继续损害。资料表明，各类神经调质与受体在神经病理性痛中枢敏化过程中具有重要作用。机体受到伤害性刺激时，次级传入神经末稍释放的谷氨酸（痛觉传导的主要递质）、门冬氨酸、神经激肽、P物质、GABA及甘氨酸等较对照组高（70～100）%，这些递质与突触后膜相应受体结合后，受体活化、通道开放，[Ca2+]i上升，启动胞内下游事件，钙调蛋白磷酸化，腺苷酸环化酶活化，cAMP增加，转录因子cAMP反应元件结合蛋白磷酸化，即刻早期基因表达，反馈性地上调疼痛相关受体通道表达，痛感加剧并长时维持。在与中枢敏化相关受体通道中，NMDA受体作用尤为显著，外周及中枢神经元表达明显增多，功能上调，此变化与痛觉敏化和病程慢性化密切相关。GABA、嘌呤及甘氨酸等抑制性通路活性降低，对敏化的程度起调节作用。敏化部位较弥散，报道主要涉及脊髓、海马、前扣带回、丘脑、杏仁核和大脑皮质等[2-3]。

神经受损可导致脊髓背角突触排列发生错乱（脊髓重建）。生理状态下，传导伤害性信号有髓的Aδ纤维及无髓C纤维终止于脊髓背角浅表的Ⅰ、Ⅱ层，而传导非伤害性信号有髓且较粗的Aβ纤维止于Ⅲ、Ⅳ层，Ⅴ层为信息会集区。外周神经受损时，在神经生长因子作用下，Ⅲ、Ⅳ层纤维末稍以发芽形式长入Ⅰ、Ⅱ板层，并与该层内神经元形成突触连接，使原本仅接受高阈冲动的二级神经元，也可接受直接来自伤害性感受器低阈的感觉信号。突触重排的病理意义在于二级神经元可将非伤害性刺激信号当成伤害性信号处理，而导致本不致痛的非伤害性刺激如抚摸等也可引出明显的痛感。

3 NMDA受体及其拮抗剂

NMDA受体属于三种离子型谷氨酸受体中的一种配体门控通道，一旦激活，对Ca2+、Na＋具有高度通透性。该受体广泛分布于周围及中枢神经系统，其中以脊髓、海马、皮层密度最高。它是由四个同源或异源亚基组成的大分子复合体，亚基有NR1、NR2A-D及NR3A-B共7种，其中NR1结构功能保守，为受体基本单位；NR3仅见于发育阶段，成年后不形成功能性受体；绝大多数通道由NR1和NR2组成。与受体藕联的离子通道为电压、配体双控通道，在接近静息电位水平，通道被Mg2+所阻滞，只有在去极化水平达到约-35mV移除Mg2+同时，NR1或NR2A上的结合位点被激动剂占领情况下，才能启开通道。竞争性拮抗剂D-AP5能与谷氨酸竞争结合位点，此外，该受体还存在甘氨酸、苯环利定、多胺及Zn2+等多个结合位点，对通道起到调节作用，其中甘氨酸位点实际上就是士的宁抵抗型甘氨酸（B型）受体，活化后，可通过降低NMDA受体失敏速率而加强通道作用，且不为甘氨酸A型受体拮抗剂士的宁所拮抗。

4 NR2B亚基及其拮抗剂

NR2B亚基由胞外N端、M1～M4跨膜结构域及胞内C端组成，其中M2实际为NMDA受体耦联通道内壁，其第589位天冬氨酸残基决定着通道对离子的通透性。NR2B之所以引起人们关注，首先系其分布特征。与伤害性神经信息传递和处理相关部位的NR2B分布密度高于其它部位，脊髓背角Ⅰ、Ⅱ板层及前脑表达丰富，后者包括皮层、海马、纹状体、丘脑和嗅球，该亚基几乎不表达于小脑。这种分布特征与神经病性痛引致的电生理变化相关脑区基本一致。采用分生手段也证实含NR2B的NMDA受体与神经病理性痛关系密切，而敲除NR1、NR2A、NR2C与NR2D亚基基因，并无助于缓解疼痛大鼠行为表现。NR2B激活要求Src家族蛋白酪氨酸激酶和Ca2+/钙调蛋白激酶II参与，C端发生磷酸化后活化，参与中枢敏化，同时发生的大量表达则与疼痛的慢性化改变有关。

艾芬地尔（Ifenprodil）为一种高亲和力、非竞争性、使用依赖性的NR2B亚基特异性拮抗剂，可与N端三个氨基酸残基（Asp101、Phe176、Thr233）结合，变构后，降低NMDA受体活化程度，抑制脊神经结扎大鼠脊髓背角等神经元NMDA受体功能达（30～50）%。若预先给药，则可下调坐骨神经压榨损伤模型大鼠脊髓神经元含NR2B亚基NMDA受体的表达水平，并有效地预防疼痛行为表现。

乍一看，是一类较有前途的神经病理性痛镇痛药物。

综上所述，神经病理性痛机制距彻底阐明尚任重道远，治疗面临严峻挑战。NMDA受体在疾病发展过程中占有重要地位。其拮抗剂虽有治疗作用，但副作用大，限制了临床应用。在调控NMDA受体功能达到镇痛与副作用相分离的措施中，从当前初步的实验及临床报告来看，高选的NR2B亚基拮抗剂最为引人注目，有理由对其应用前景保持谨慎的乐观。鉴于这类拮抗剂潜在的不良反应，推荐联合用药，如小剂量抗惊厥药（加巴喷丁）、分离麻醉药（氯胺酮）及阿片类（吗啡、美沙酮）等，疗效优于单独使用。

[1] Ro LS,Chang KH.Neuropathic pain:mechanisms and treatments. Chang Gung Med J,2015,28:597-605.

[2] Wallace MS,Schulteis G.Effect of chronic oral gabapentin on capsaicin-induced pain and hyperalgesia:a double-blind, placebocontrolled,crossover study.Clin J Pain,2008,24:544-549.

本文编辑：赵小龙

The NR2B-selective antagonist of N-methyl-D-aspartate receptor and treatment of neuropathic pain

LIU Chao,PU Jun-jie,WEI Hui-ming*

(Department of Anesthesiology, Kunming General Hospital of PLA,Kunming 650032,China)

The N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors play crucial roles in neuropathic pain. In spite of its antagonists analgesia, clinical application is limited by side effects. The cumulating evidences demonstrated that NR2B-selective antagonists have a wider therapeutic window and much lower side effect profile. The NR2B-selective antagonists might be useful in the treatment of neuropathic pain in the future.

Neuralgia;N-methyl-D-aspartate receptor;Subunit NR2B；Antagonist

R441.1

A

ISSN.2095-8242.2017.24.4740.02

魏辉明