癫痫猝死的研究进展

路蔚

癫痫猝死的研究进展

路蔚

癫痫猝死是癫痫患者突然发生的、意外的、有或无目击者、非外伤或溺水所致的死亡，伴或不伴癫痫发作，必须排除癫痫持续状态，尸检未发现结构性或中毒性致死因素[1]。近年来有关癫痫猝死的研究已引起越来越多的关注，但其发病机制仍不明确。现对癫痫猝死的危险因素、发病机制、预防措施作一综述。

1 癫痫猝死的发生率

癫痫患者的死亡率比普通人群高2～3倍，这种过高的死亡率部分与癫痫潜在的病因有关，部分是癫痫发作本身的结果[2]。对于慢性难治性癫痫患者，癫痫猝死是死亡的主要原因，占所有死因的10%～50%[3]。在一项对癫痫患儿早期发病死亡状况的研究[4]中发现，患者在40年内突然死亡的风险是7%，癫痫猝死占所有死因的 38%，而且几乎都发生在成年后。各文献报道的癫痫猝死的发生率有所不同，主要是因为研究的方法、对象、癫痫猝死的诊断标准及如何确定死因等方面存在差异所致。癫痫猝死在普通癫痫患者中的年发生率为0.09%～0.23%，患有严重癫痫的患者癫痫猝死的发生率会增加；在慢性难治性癫痫患者中癫痫猝死年发生率为0.11%～0.59%；在准备接受手术治疗或手术后仍有癫痫发作的患者中癫痫猝死年发生率最高，为0.63%～0.93%[3]。

2 癫痫猝死的危险因素

2.1 年龄 任何年龄均可发生癫痫猝死，从8个月至83岁均有报道。研究[5]认为癫痫猝死的平均年龄是25～39岁，20～40岁是癫痫猝死的高峰期。青少年癫痫患者(20～40岁)突然死亡的可能性是普通人的24倍[6]。发病年龄早也是癫痫猝死的高危因素，16岁以前发病的癫痫猝死风险是16～60岁发病者的1.72倍[7]。

2.2 癫痫发作 癫痫发作类型及频率与癫痫猝死关系密切，频繁的全面性强直阵挛发作(GTCS)是癫痫猝死的最重要的独立危险因素。GTCS频繁发作，>3次/年的风险是0次/年的15.46倍。癫痫病史越长，癫痫猝死的危险性越大。病史>15年的癫痫猝死风险是病史≤5年的1.95倍[7]。Lamberts 等[8]发现癫痫猝死患者较非死亡者在夜间更易出现癫痫发作，认为夜间癫痫发作是癫痫猝死的独立危险因素。

2.3 抗癫痫药物 Hesdorffer等[7]曾报道多药物联合治疗的风险大于单药物治疗，不用药物治疗的患者癫痫猝死的风险大于单药物治疗。拉莫三嗪可增加癫痫猝死的风险，其机制可能是拉莫三嗪疗效欠佳或者是拉莫三嗪通过抑制延迟整流钾电流而导致心律失常。但Hesdorffer等[9]进一步研究发现，如果校正GTCS频率后，联合用药及拉莫三嗪的使用均不增加癫痫猝死风险。而且癫痫单药治疗与有效剂量的多药治疗均能降低癫痫猝死的风险[10]。

2.4 俯卧位 最近有研究[11]表明，俯卧位可能是癫痫猝死的危险因素之一。该研究纳入描述了癫痫猝死患者死亡时体位的病例253例，其中 73.3% 的患者死亡时处于俯卧位，通过随机效应模型分析发现，与非俯卧位相比，俯卧位与癫痫猝死关系显著。

3 癫痫猝死的发生机制

目前癫痫猝死的发病机制并不完全清楚，可能的机制包括癫痫发作相关的呼吸抑制、心律失常、自主神经功能抑制等方面。

3.1 心功能障碍 癫痫发作能引起各种心脏异常，例如QT间期延长、心动过速、心动过缓和尖端扭转性室性心动过速。电解质和血液pH值的改变以及儿茶酚胺的释放改变了心脏兴奋性可能导致心律失常[12]。Opherk等[13]研究发现，99%的癫痫发作会导致心率增快。Leutmezer等[14]的研究也发现心动过速会出现在86.9%的癫痫发作中。癫痫发作导致的心动过缓是罕见的。Leutmezer等[14]发现仅有1.4%的痫性发作中会出现心动过缓。发作期的心脏停博更是极罕见。心脏停博是癫痫猝死的一个发病机制或者至少是一部分癫痫猝死的发病机制。心脏复极异常例如QT间期延长在痫性发作中是很常见的，QT间期延长可导致癫痫猝死的发生[15]。

3.2 呼吸抑制 癫痫发作期的呼吸抑制很常见且很严重，会出现低氧血症，继而导致自主神经功能障碍及致死性的心律失常，从而导致癫痫猝死的发生。Bateman等[16]在一项研究中分析了56例癫痫患者的304次痫性发作发现，有101次(33.2%)痫性发作时血氧饱和度<90%，31次 (10.2%)痫性发作时血氧饱和度<80%，11次(3.6%)痫性发作时血氧饱和度<70%。

3.3 自主神经功能障碍 癫痫发作期可出现自主神经功能障碍，与癫痫猝死密切相关。自主神经调节心血管及呼吸功能，对心功能的影响可以通过心率变异性来评估。心率变异性的降低可以增加猝死的风险。而慢性癫痫患者有发作间期的心率变异性减低，可能导致癫痫猝死的发生率增加[17]。

3.4 遗传易感性 遗传性疾病如结节性硬化症和 Dravet 综合征含有导致难治性癫痫和频繁痫性发作的基因突变，会使癫痫猝死率升高。然而，尚不清楚这些基因突变是因为导致频繁的痫性发作增加了癫痫猝死的可能性，还是因这些突变导致对癫痫发作的心肺功能反应发生改变[5]。

3.5 细胞机制 位于延髓中缝的5-羟色胺能神经元作为中枢化学感受器能调节血液CO2分压和pH值，并且能刺激呼吸[18]。5-羟色胺能神经元功能障碍可能与癫痫猝死的发生有关[19]。有研究[20]表明5-羟色胺能神经元能提高癫痫阈值而且能降低癫痫相关的死亡率。腺苷可以抑制神经元的活动，腺苷A1受体的激活具有抗惊厥作用。在痫性发作期脑中的腺苷水平升高能抑制痫性发作，而脑干中腺苷受体的激活也会诱发严重的呼吸抑制。这可能是因为在痫性发作后细胞外腺苷增加导致通气不足、呼吸暂停及心律失常所致[15]。Shen等[21]认为腺苷与癫痫发作引起的死亡有直接关系。

4 癫痫猝死的预防

目前尚没有确切的干预措施来预防癫痫猝死的发生。结合癫痫猝死的已知发病机制及危险因素采取以下措施可能会预防或者降低癫痫猝死的风险。

4.1 控制癫痫发作 癫痫猝死常常是由于GTCS而触发的，频繁的GTCS是癫痫猝死最重要的危险因素，因此控制癫痫发作可能是预防癫痫猝死的最直接的方式。对于大多数患者抗癫痫药物可以降低癫痫猝死的风险。与没有治疗的癫痫患者相比，单药治疗能明显降低癫痫猝死的风险[9]。Ryvlin等[22]发现在难治性癫痫患者中添加抗癫痫药物与添加安慰剂相比，服用有效剂量的抗癫痫药物或可使确定或可疑癫痫猝死的发生率降低7倍余，说明有效剂量的多药治疗能降低癫痫猝死的风险。

4.2 手术治疗 对于难治性癫痫患者，手术治疗比单纯药物治疗能更好的控制其癫痫发作[23]。如果手术后无癫痫发作，癫痫猝死的风险会明显降低[24]。手术治疗通过减少癫痫发作次数或其他机制可能会降低癫痫猝死的风险。Seymour 等[25]分析了306例行颞叶切除的癫痫患者的死亡率发现，患者猝死的风险降低。需要进一步研究其他的癫痫手术例如颞叶以外的脑皮质切除术、大脑半球切除术以及胼胝体切开术是否能降低癫痫猝死的风险。

4.3 预防心脏功能改变 预防与自主神经功能障碍相关的缓慢性心律失常、心脏停博以及快速性心律失常可能会避免死亡。心脏停博是癫痫猝死的潜在因素，对此类患者安装心脏起搏器可能预防癫痫猝死。对于有室性快速型心律失常的癫痫患者植入心律转复除颤器可能是有益的，但是否能预防癫痫猝死尚不明确。

4.4 预防呼吸抑制 预防或减少呼吸停止、通气不足以及氧饱和度降低可以阻止继发的自主反应，心脏异常和死亡。Faingold等[26]在动物实验中已证实氟西汀可以预防呼吸抑制的发生。Bateman等[27]研究了选择性5-羟色胺再摄取抑制剂治疗与血氧饱和度之间的关系，发现选择性5-羟色胺抑制剂可以减轻癫痫发作期的低氧血症，但其是否能预防癫痫猝死的发生还需要进一步的研究。

4.5 夜间监护 夜间监护可以减少癫痫猝死的发生。有些患者在癫痫发作后早期阶段将其从俯卧恢复至安全体位就可以逆转呼吸困难[28]。有研究[29]认为呼吸心跳骤停多发生在癫痫发作后1～3 min内，如在此时间内给予有效的心肺复苏，可降低癫痫猝死发生风险，就强调了监护人及早发现异常，及时给予干预的重要性。

4.6 患者教育 医生应告知患者避免癫痫的诱发因素，比如睡眠不足、饮酒、服用降低癫痫发作阈值的药物，突然更换抗癫痫药物等，养成良好的生活习惯，按时服用药物。对于是否以及何时告知患者及家属癫痫猝死的风险仍没有统一的意见。普遍观点认为告知猝死风险会提高患者治疗的依从性，但也有研究[17]认为告知会导致焦虑及增加压力。对于发作控制欠佳的高危患者及家属应提供癫痫猝死教育，以提高他们的重视及警觉。对于高危患者，应建立家庭癫痫发作预警装置，指导家庭血氧饱和度和脉搏监测，培训应急处理方法。

4.7 迷走神经刺激术 迷走神经刺激术可以减少药物难治性癫痫患者的发作频率。有研究[30]认为迷走神经刺激术可以降低癫痫患者意外猝死的发生率。但在另一项可以与之对比的研究[31]中，这一点并未得到证实。因此，迷走神经刺激术是否能预防癫痫猝死还有待进一步研究。

癫痫猝死的确切病理生理机制尚不明确，发生机制较为复杂，应进一步探讨其发生机制及其危险因素，制定高危人群的判定标准，采取更好的预防措施，减少其发生率。

[1]Nashef L. Epilepsia, 1997, 38: S6.

[2]Nei M, Hays R. Curr Neurol Neurosci Rep, 2010, 10: 319.

[3] Shorvon S, Tomson T. Lancet, 2011, 378: 2028.

[4]Sillanpää M, Shinnar S. N Engl J Med,2010,363: 2522.

[5]Dlouhy BJ, Gehlbach BK, Richerson GB. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2016, 87: 402.

[6] Ficker DM, So EL, Shen WK, et al. Neurology, 1998, 51: 1270.

[7]Hesdorffer DC,Tomson T,Benn E,et al.Epilepsia,2011,52:1150.

[8] Lamberts RJ,Thijs RD,Laffan A,et al.Epilepsia,2012,53:253.

[9]Hesdorffer DC,Tomson T,Benn E,et al.Epilepsia,2012,53:249.

[10]Hesdorffer DC, Tomson T. CNS Drugs, 2013, 27: 113.

[11]Liebenthal JA, Wu S, Rose S, et al. Neurology, 2015, 84: 703.

[12]Surges R,Thijs RD,Tan HL,et al.Nat Rev Neurol,2009,5:492.

[13] Opherk C, Coromilas J, Hirsch LJ. Epilepsy Res, 2002, 52: 117.

[14] Leutmezer F, Schernthaner C, Lurger S, et al. Epilepsia, 2003, 44: 348.

[15]Massey CA, Sowers LP, Dlouhy BJ, et al. Nat Rev Neurol, 2014, 10: 271.

[16] Bateman LM, Li CS, Seyal M. Brain, 2008, 131: 3239.

[17]Surges R, Sander JW. Curr Opin Neurol, 2012, 25: 201.

[18]Teran FA, Massey CA, Richerson GB. Prog Brain Res, 2014, 209: 207.

[19]Richerson GB, Buchanan GF. Epilepsia, 2011, 52: 28.

[20]Buchanan GF, Murray NM, Hajek MA, et al. J Physiol, 2014, 592: 4395.

[21]Shen HY, Li T, Boison D. Epilepsia, 2010, 51: 465.

[22]Ryvlin P, Cucherat M, Rheims S. Lancet Neurol, 2011, 10: 961.

[23]Engel J Jr,McDermott MP,Wiebe S,et al.JAMA,2012,307:922.

[24]Sperling MR, Harris A, Nei M, et al. Epilepsia, 2005, 46: 49.

[25]Seymour N, Granbichler CA, Polkey CE, et al. Epilepsia, 2012, 53: 267.

[26]Faingold CL,Tupal S,Randall M.Epilepsy Behav,2011,22:186.

[27]Bateman LM, Li CS, Lin TC, et al. Epilepsia, 2010, 51: 2211.

[28]Ryvlin P, Nashef L, Tomson T. Epilepsia, 2013, 54: 23.

[29]Ryvlin P,Nashef L,Lhatoo SD,et al.Lancet Neurol,2013,12:966.

[30]Annegers JF,Coan SP,Hauser WA,et al.Epilepsia,2000,41:549.

[31]Granbichler CA,Nashef L,Selway R,et al.Epilepsia,2015,56:291.

300211天津医科大学第二医院神经内科

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