软骨肉瘤的研究进展

陈志刚，吕 智

（山西医科大学第二临床医学院， 陕西 太原 030000）

软骨肉瘤的研究进展

陈志刚，吕 智∗

（山西医科大学第二临床医学院， 陕西 太原 030000）

目前软骨肉瘤的治疗手段主要以手术切除为主，但是关于放化疗及基因等治疗方面的研究也有了一定的进展。本文主要针对软骨肉瘤的各种治疗方法及一些研究进展做了一下总结。

软骨肉瘤；手术治疗；化疗；放疗；基因治疗

软骨肉瘤是第二常见的原发恶性骨肿瘤，全身骨骼都有发生的可能，其中最多见于骨盆、股骨、肱骨。根据软骨肉瘤是否继发于其他肿瘤或疾病可以其分为原发性和继发性两种。

软骨肉瘤的组织学分级由ONeal等[1]第一次提出，他们通过研究不同病人软骨肉瘤组织标本将其分为低中高三种不同级别。

1 手术治疗

根据该恶性骨肿瘤的分期，骨肿瘤切除可分为:(1)病损内切除；(2)经过反应区的囊外整块切除；(3)广泛切除；(4)根治性切除。大量研究表明，病损内切除病例的复发率明显高于广泛切除或者根治性切除的病例，但是后者由于创伤非常大，可能对患者的肢体功能造成极大影响。[2]

以往认为，病损内切除，再辅以局部治疗虽然可以获得满意效果，但局部复发的风险依然比较大，因此提倡对于低级别的软骨肉瘤也进行广泛的手术切除加功能重建治疗[3]，但是广泛切除手术的弊端也是显而易见的，比如他可以造成患者的肢体功能缺陷也更容易产生并发症[4]。但是许多近年来的研究证明用病灶内切除的方法治疗低度恶性软骨肉瘤，无论是在治疗效果方面还是在预后方面都和传统的大范围切除治疗没有区别[5]，并且前者的另一个比较突出的优势就是极大的保留了患者的肢体功能，这使得患者术后可以有更好的生活质量。

MichaelHICkey等[6]对190例低度恶性软骨肉瘤病例进行了分析，其中接受广泛切除和接受病灶内切除加辅助治疗患者的治疗效果及预后也没有统计学差异。另外Elke等[7]对49例四肢低度恶性软骨肉瘤患者进行了随访观察，其中接受广泛切除的24例，接受病灶内切除的是25例。在后续的随访观察中发现两组患者均未出现复发。因此许多学者认为病损内切除可以作为治疗低度恶性软骨肉瘤的首选方法。

Lee等[8]通过研究227例软骨肉瘤患者的病例发现，接受广泛切除和其他治疗手段的患者的复发率有明显的统计学差异。Friorenza等[2]通过对70例接受广泛切除和83例接受非广泛切除的软骨肉瘤病例的研究发现，前后两者的复发率分别为7%和42%，有明显的统计学差异。另外整块切除与分块切除在患者的预后上也存在明显的差异。尉然等[9]通过研究37例接受手术治疗的软骨肉瘤的病例发现，整块切除与分块切除的复发或转移率分别为27.3%和73.9%。

2 放射治疗

软骨肉瘤对放疗的不敏感性已成为共识。Lee FY等[8]在一项大样本病例研究中指出患者是否接受放射治疗并不能改变治疗效果及预后。

但是近几年许多学者将放疗增敏剂应用于软骨肉瘤患者或离体软骨肉瘤组织的研究获得了一些突破。Rhomberg等[10]的临床研究也取得了令人满意的结果，大约有75%的患者获得了很好的疗效。但是令人遗憾的是没有对照组的对比使这项研究没那么有说服力。

P16ink4a蛋白是一种正常机体表达的肿瘤抑制基因蛋白。Beerendonk等[11]在研究中发现

软骨肉瘤细胞恰恰缺乏了这种肿瘤抑制蛋白。而且这种蛋白具有调控细胞周期的作用，因此他认为这种蛋白可以调控肿瘤细胞对放射治疗的敏感程度。这些发现虽然尚处于实验阶段但是在软骨肉瘤的治疗上是非常有价值的突破，软骨肉瘤的治疗很可能因这些发现产生革命性的变化。

3 化疗

以往认为，软骨肉瘤对于化学药物的治疗也是相当不敏感的。随着基因工程的发展这种认识也逐渐发生着改变，越来越多的人认为新辅助化疗对去分化型软骨肉瘤的治疗有一定的临床意义。近年来的一些研究成果也打破了传统思维。人们可以通过改变软骨肉瘤细胞的某些基因来增加它们对化疗药物的敏感性，朱喆等[12]在对miR-100基因的研究中发现，软骨肉瘤细胞中的该基因表达下调与肿瘤抑制功能有关，并且报道了miR-100基因可以抑制mTOR通路。肿瘤细胞在这种表达以后会明显增加对顺铂的敏感性，它们在后续的研究中有发现了另一种在肿瘤细胞中被抑制的基因-miR-23b。由于实验上的突破，有人认为这些实验结果可能揭开软骨肉瘤治疗的新篇章。

4 细胞因子治疗

任何组织包括肿瘤组织的生长都有赖于血液的供应，因此假如能阻止血管的生成就可能抑制甚至杀死肿瘤组织。Kalinski等[13]在研究中指出软骨肉瘤可以分泌一种血管内皮生长因子。这种生长因子恰恰具有很强的促进血管生成的能力，而且它在软骨肉瘤细胞中的表达非常活跃。他们通过实验抑制这种生长因子在肿瘤细胞中的表达，结果发现肿瘤的生长在一定程度上受到了抑制。

Tombran Tink在研究中首先发现了一种具有一定神经活性的细胞因子—色素上皮衍生因子(PEDF)。MeiLin Tan等[14]通过研究发现这种细胞因子可以调控肿瘤细胞中某些基因的表达，最终引起肿瘤细胞的凋亡，通过这种途径PEDF也可以抑制肿瘤细胞的生长。

细胞因子在抑制肿瘤细胞生长方面的作用一直备受关注，随着分子生物学及基因工程学的发展，通过细胞因子治疗恶性肿瘤已成为人们探索肿瘤治疗方法的风向标。

5 基因治疗

近年来，肿瘤细胞高表达基因的调控作用逐渐成为了人们关注的要点，而基因治疗在软骨肉瘤治疗中的作用也逐渐被人重视起来。

在软骨肉瘤复发患者体内高度表达的MMP-1基因引起了人们的强烈兴趣。侯贝贝等[15]在研究对发生转移和未发生转移的患者体内WIF-1基因甲基化及Wnt-5a蛋白表达做了统计学研究，结果发现差异非常显著，因此考虑这种改变坑能与软骨肉瘤发生浸润和转移有关。同时他们在研究中指出这种蛋白的表达与软骨肉瘤的恶性程度成正相关。Huang等[16]在对小细胞性肺癌组织的研究中也发现Wnt-5a蛋白表达也是明显活跃，同时发现在预后差的肿瘤组织中该蛋白表达的更为活跃。这些实验结果预示着人们有可能找到靶向药物来治疗软骨肉瘤。

6 结语

虽然目前治疗软骨肉瘤的主要手段仍然比较局限，但是近年来分子生物学及细胞生物学上不断取得的突破性进展，相信不久之后更多的软骨肉瘤患者可以不接受或少接受手术治疗而达到较好的治疗效果。

[1]Oneal LW，Aekerman LV.Chondrosareoma of bone[J].Caneer，1952，(5):561-567.

[2]Fiorenza F1，Abudu A，Grimer RJ，et al.Risk factors for survival and local control in chondrosarcoma of bone[J].J Bone Joint Surg B，2002 Jan:84(1):93-9 PMID:11837841.

[3]徐万鹏，李佛保.骨与软组织肿瘤学[J].北京，2008，424.

[4]Bruns J，Elbracht M，Niggemever O.Chondrosarcoma of bone:an oncolgical and functional follow-up study[J].Ann Oncol，2001 Jun；12(6):859-64.PMID:11484965.

[5]Schwab JH，Wenger D，Unni K.et al.Does local recurrence impact survival in low-grade chondrosarcoma of the long bones?[J].Clin Orthop Relat Res，2007 Sep；426:175-180.PMID17514007.

[6]Hicey M1，Farrokhyar F，Deheshi B，et al.A systematic review and meta-analysis of intralesional versus wide resection for intramedullary grdeⅠchondrosarcoma of the extremities[J].Ann Surg Oncol，2001 Jun，18(6):1705-9.doi:10.1245/s10434-010-1532-z Epub 2011 Jan 22.PMID:21258968

[7]Elke R，Lawrence R，Alexander N，et al.Influence of Cryosurgery on Treatment Outcome of Low-grade Chondrosarcoma[J].Clin Orthop Recent Res，2006，451:201-207.

[8]Lee FY1，Mankin HJ，Fondren G，et al.Chondrosarcoma of bone:an assessment of outcome[J].J Bone Joint Surg Am，1999 Mar.81(3):326-38.PMID:10199270

[9] 尉然，郭卫 .Chinese Journal of Spine and Spinal Cord，2014，Vol.24，No.11.

[10]Rhomberg W1，Eiter H，Bohler F，et al.Combined radiotherapy and razoxane in the treatment ofchondrosarcoma and chordomas[J].Anticancer Res 2006 May-Jun； 26 (3B): 2407-11.PMID:16821624

[11]van Beerendonk HM1，Rozeman LB，Taminiau AH，et al.Molecular analysis of the INK4A/INKA4-ARF gene locus in conventional(central)chondrosarcoma and enchondromas:indication of an important gene for tumor progression[J].J Pathol，2004 Mar；202(3):359-66.PMID:14991902

[12]朱 喆，MicroRNAs増加软骨肉瘤细胞对顺钻敏感性的实验研究[D].山东大学，2015.

[13]Kalinski T1，Krueger S，Sel S，et al.Differential expression of VEGF-A and angiopoietins in cartilage rumors and regulation by interleukin-1 beta[J].Cancer， 2006 May； 106(9):2028-38.PMID:16565972.

[14]Tan ML1，Choonq PF，Dass CR，at el.Crispin R.Dass.Antichondrosarcoma effects of PEDF mediated via molecules important to apoptosis， cell cycling， adhesion and invasion[J].Biochem Biophy Res Commun，2010 Aug 6:398(4):613-8.PMID:20501323

[15]侯贝贝，王 妍.山东大学学报，1671-7554(2013)02-0070-05

[16]Huang CL1，Liu D，Nalano J，et al.Wnt-5a expression is associated with the tumor proliferation and the stromal vascular endothelial growth factor-an expression in non-small-cell lung cancer[J].J Clin oncol，2005 Dec，1，23(34):8756-73.PMID:16314637.

R738.3

B

ISSN.2095-8242.2017.43.8362.03

本文编辑:柯 凤