生物人工肝和肝移植：肝衰竭治疗新模式

丁义涛

(南京大学医学院附属鼓楼医院 肝胆外科， 南京 210008)

生物人工肝和肝移植：肝衰竭治疗新模式

丁义涛

(南京大学医学院附属鼓楼医院 肝胆外科， 南京 210008)

肝衰竭的主要特征是肝细胞大范围坏死，病情进展迅速且预后差，目前治疗缺乏特效药物和手段。归纳了肝衰竭的4种治疗手段：内科治疗、细胞移植、肝移植和人工肝支持治疗，并就现有的治疗手段进行阐述分析。目前内科治疗方案有待优化，细胞移植治疗尚未应用于临床，肝移植是最有效的手段，但供肝短缺、费用昂贵，人工肝可以有效清除患者体内毒性物质。因此提出人工肝作为肝移植的过渡治疗，可以为肝再生或者肝移植争取时间，延长患者生存期，具有良好的应用前景。生物人工肝联合肝移植的新模式，可以为肝衰竭患者带来福音。

肝功能衰竭； 肝移植； 肝， 人工； 治疗

多种原因导致的肝细胞大范围坏死，机体代谢失衡，一系列有毒物质的堆积，是肝衰竭的主要特征，这一过程又进一步促进肝损伤，破坏肝脏的再生系统，形成恶性循环[1]。依据组织病理以及病情发展，《肝衰竭诊治指南(2012年版)》[2]将肝衰竭分为四大类：急性肝衰竭(ALF)、亚急性肝衰竭、慢加急性肝衰竭以及慢性肝衰竭。靶向药物的缺乏和有限的治疗手段，使得肝衰竭治疗较为困难，早诊断、早治疗是重要的治疗原则。目前治疗手段主要有4种：内科治疗、细胞移植、肝移植和人工肝支持治疗。内科治疗效果并不理想，细胞移植停留于实验室阶段，肝移植虽然是最有效的手段，但是由于供肝严重匮乏、肝衰竭病情危重等不到供肝以及昂贵的手术费用，导致其应用范围十分有限。因此，人工肝作为肝移植过渡的支持治疗，是当下肝衰竭治疗的重要手段，人工肝可以改善机体内环境，广泛应用于肝功能不全、肝衰竭等肝脏相关疾病的辅助治疗。生物人工肝(bioartificial liver,BAL)具有肝细胞的生物学功能，是临床应用人工肝的发展方向。本文就肝衰竭现有的治疗手段进行阐述，并对BAL和肝移植这一肝衰竭治疗新模式展开深入讨论。

1 内科综合治疗

内科治疗的主要方法有：对肝脏的保护和再生治疗、对微循环改善的治疗、对机体免疫调节的治疗、重症监护与支持治疗和防治并发症等。

1.1 重症监护与支持治疗

1.1.1 重症监护 2005年美国肝病学会发布的有关ALF处理指南，为广大非重症监护专业人员提供了处置ALF的重要规范。肝衰竭患者需采取重症监护治疗，对患者的生命体征进行监护，肝、肾功能等实施监测，使机体内环境维持稳态，血流动力学保持稳定，保护各脏器，防治并发症。患者需卧床静养，减轻肝脏负荷，与外界实施隔离，防止感染。

1.1.2 支持治疗 当患者出现代谢异常，肝衰竭进一步加重时，对患者实施营养评估，进行必要的个体化营养干预措施，从而改善营养失衡的状况，降低肝功能指标，支持治疗是内科综合治疗中较为重要的措施。

1.2 针对病因的治疗

1.2.1 抗病毒治疗 重型肝炎肝衰竭大多是由HBV感染引起的，并且有不同程度的病毒复制，尽早行抗病毒治疗，抑制病毒复制产生的免疫应答，从而阻止病程进展，改善肝衰竭状态。国内外指南[2-3]均表明，HBsAg或HBV DNA阳性的急性、亚急性肝衰竭患者，建议尽早使用恩替卡韦、替诺福韦酯等抗病毒药物治疗。

1.2.2 药物性肝衰竭治疗 对于药物性肝衰竭患者，立即停用可疑的致肝损伤的药品，避免再次使用。在成人的急性和亚急性药物性肝损伤早期，及时使用N-乙酰半胱氨酸，该药物可清除多种自由基。注意控制N-乙酰半胱氨酸的给药速度，防止产生不良反应[4]。

1.3 调节免疫的治疗 在肝衰竭早期，机体炎症反应亢进，全身免疫应答较为活跃；在中晚期，免疫系统麻痹，机体的防御能力较差。免疫调控必须依据不同的时间段采取不同的措施，从而纠正免疫失衡，减缓肝损伤。免疫调节中糖皮质激素的应用可以减轻非病毒感染性肝衰竭病死率，但对HBV所致慢加急性肝衰竭患者的应用存在一定争议。早期HBV相关的肝衰竭，如果病情发展较快，且没有慢性化体征、继发感染及出血者，根据病情需要可适当短期应用激素，但具体用药方法尚无循证学依据。胸腺肽α1具有独特的双向免疫调节能力，不仅可以增强机体对病毒的免疫，还能降低多种炎性因子的表达，临床上也有应用[5]。目前，在动物实验方面，免疫调节治疗展现了良好前景，但临床应用仍需进一步验证其疗效以及安全性。

1.4 并发症防治 继发感染、肝性脑病、消化道出血、肝肾综合征等是肝衰竭较为严重的并发症，肝衰竭的病死率随并发症增多而升高，发生3种或3种以上并发症患者的病死率高达98.2%。因此，加强多学科之间的交流与合作，多学科共同管理肝衰竭患者，有利于改善肝衰竭预后，降低病死率[6]。

虽经长期的探索及努力，肝衰竭内科综合治疗依然未取得实质性的突破，肝衰竭患者的病死率仍高达70%以上，目前应用药物的疗效仍需要临床试验的确认，内科综合治疗方案有待进一步优化。

2 细胞移植治疗

移植治疗的细胞包括肝细胞、造血干细胞、间充质干细胞(mesenchymal stem cell，MSC)、诱导多能干细胞等[7]。由于肝细胞有伦理学问题，诱导多能干细胞有致瘤的可能，故限制了其临床应用，而MSC因其取材简单、培养方便、来源广泛、增殖力强等优点，成为目前研究较多的移植细胞。并且MSC具有自我更新、增殖和多向分化的能力，被认为是优质的移植细胞来源。起初大多学者认为MSC治疗肝衰竭的机制是募集至损伤部位，并且分化为类肝样细胞，发挥肝脏保护作用。但目前大量研究[8]证实，MSC主要是通过分泌细胞因子或者是细胞间接触来发挥保护作用，因为在肝脏中只检测到极少量的移植MSC。MSC发挥肝脏保护作用的机制包括以下几个方面。

2.1 抗炎/免疫调节 研究[9-10]发现，MSC可以调节免疫细胞，从而增加机体的抗炎能力。MSC的调节能力主要通过分泌细胞因子、细胞间接触、抑制促炎因子的产生、上调抗炎因子来实现，这些细胞因子在减轻肝损伤中发挥至关重要的作用。

2.2 抗凋亡 肝细胞凋亡坏死是肝衰竭的重要特点[9]，MSC可以分泌大量抗凋亡因子(血管内皮生长因子、肝细胞生长因子、转化生长因子α、成纤维细胞生长因子2)。目前，诸多动物实验显示，移植MSC治疗后，反应肝脏凋亡水平的指标降低，而抗凋亡指标升高。主要表现为，抗凋亡蛋白Bcl-2在MSC移植后表达水平显著上升，促凋亡蛋白Bax表达明显下降，caspase-3活性降低，说明肝脏功能得到了改善[10-11]。

2.3 抗氧化 氧化应激在肝衰竭的早期炎症中具有重要作用，氧化应激产生的过氧化物离子、氮氧化物、过氧化氢、丙二醛等物质，可以损伤DNA、促进细胞凋亡/死亡和器官损伤，进一步加重肝损伤[12-13]。研究[14]显示MSC可以通过分泌细胞因子，如血红素加氧酶1和生长刺激因子来产生抗氧化作用，MSC在肝损伤后可以控制氧化应激水平。

虽然近些年肝衰竭的细胞移植治疗在动物实验方面进行了大量研究，但将其应用于临床仍要进一步论证。MSC相较于其他移植的细胞有一定的应用优势，但MSC的具体治疗机制尚未阐明。虽然目前MSC显示出良好的治疗效果，但尚未达到临床应用水平。MSC尚缺乏较为完整的细胞扩增、安全评价体系。

3 肝移植治疗

我国肝衰竭诊治指南[2]推荐经积极内科和人工肝治疗后，肝细胞再生依然困难、无法自我恢复的中、晚期肝衰竭患者选择同种异体原位肝移植。自20世纪60年代Starzl首次在临床应用肝移植以来，肝移植是近半个世纪治疗肝衰竭公认的最有效的方法。中国的肝移植事业取得了令人瞩目的成绩，并且走向国际，多次为东南亚地区的肝移植提供指导。我国目前肝移植的常规术式分为两种：经典肝移植(即原位肝移植)和背驮式肝移植。“背驮式肝移植”又称保留供肝肝后下腔静脉的原位肝移植，在切除受体病肝时保留其肝后下腔静脉，将供肝肝上下腔静脉与受体下腔静脉以一定方式吻合，形似受体下腔静脉背供肝而得名。1996年笔者受吴孟超院士邀请，在华东地区率先成功地完成了具有国际先进水平的背驮式肝脏原位移植，之后又在江苏省内完成了3例背驮式肝移植，患者至今健在。

鉴于目前肝源供不应求，扩大供肝的来源成了最主要的问题。劈离式肝移植由Pichelmayr和Bismuth提出，是基于肝脏Couinaud功能性分段理论，将完整的尸体供肝分割成2个或2个以上的解剖功能单位，分别移植给不同受者，从而能够扩大供体来源。劈离式肝移植对手术技术要求十分严格，并且只有一部分肝脏适合，因此术前必须进行严格评估。随着活体肝移植技术的应用，在一定程度上缓解了肝源的需求问题。但是相对于全肝移植，其更加复杂，更加具体。活体肝移植需要准确的供体评估、精准的手术技术、科学的围手术期管理和完善的术后随访。而且活体肝移植的术后并发症，如小肝综合征、胆道、血管并发症等仍然不能避免。

1985年，法国学者较早报道了ABO血型不相容肝移植，此后在国际上广泛开展，挽救更多终末期肝病患者。但这种肝移植仅仅是紧急情况下实施的，并且相较于正常肝移植术后并发症较多，容易导致移植排斥。梁廷波等[15]于2006年探讨了8例ABO血型不相容肝移植，发现预后不佳, 围手术期病死率高，认为仅适用于无法及时获得合适供肝的急诊肝移植。张玮晔等[16]认为门静脉血流复通前行脾脏切除术，应用巴利昔单抗+他克莫司+霉酚酸酯+皮质激素的四联免疫抑制方案，术后静脉应用前列地尔的治疗方案，对于部分ABO血型不合肝移植患者可取得较好疗效。沈中阳等[17]认为手术技术的成熟和免疫抑制剂的合理使用，可以有效控制术后排斥反应的发生，但由于术后感染发生率较高，采用ABO血型不相容供肝时仍需谨慎。本院于2006年在江苏省内开展首例跨血型肝移植，目前共完成12例跨血型肝移植，无排斥反应发生，且1年生存率达到100%。2002年研究[18]报道了首例腹腔镜活体供肝切取术，腹腔镜操作复杂，但可以放大手术视野，减少术后切口疼痛，这一成果显示微创技术也可以在活体供肝切取中应用。机器人技术近几年也开始应用于活体供肝切取。目前边缘供肝也成为了扩大供肝来源的一种方式，常见边缘供肝有脂肪变性肝脏、HBsAg阳性肝脏、>60岁的高龄供者捐献的肝脏、冷缺血时间超过14 h的肝脏等，这在极大程度上缓解了肝源短缺的问题。

近年来，移植手术、抗排斥药物、术后抗病毒治疗和预防肿瘤复发等均有重大学术进展。移植后为了避免器官排斥需要使用免疫抑制剂，巴利昔单抗(舒莱)是一种IL-2受体拮抗剂，它可以彻底抑制细胞免疫反应中由IL-2介导的关键性信号通路，从而达到抗免疫排斥的作用，是目前临床应用较多的抗排斥药。乙型肝炎患者肝移植术后预防乙型肝炎复发，抗病毒治疗必不可少：术前口服抗病毒药物，尽量降低病毒载量；术中无肝期给予大剂量乙型肝炎免疫球蛋白，中和循环中的HBsAg，并封闭肝细胞表面的抗原受体，避免肝细胞受侵袭；术后采取1 ～ 2种抗病毒药物长期治疗，目前采用最多的抗病毒药物是恩替卡韦。

肝移植供体匮乏是严重制约肝衰竭治疗的瓶颈。大量肝衰竭患者在等待肝移植的过程中不幸死亡。如何延长肝衰竭患者等待时间，使更多患者能够有机会接受肝移植手术是肝衰竭治疗领域长久的热点之一。

4 人工肝支持治疗

人工肝起源于20世纪50年代，模拟人工肾脏透析的方式，改善肝衰竭患者的肝、肾功能及肝性脑病的症状，维持患者生命，延长患者等待供肝的时间，为患者向肝移植过渡起到了桥梁作用。人工肝目前主要分成三大类：(1)非生物人工肝：通过透析、过滤、吸附及血浆置换等方式，主要清除患者血液中毒性物质的反应装置；(2)BAL：以人工培养的细胞为基础构建的体外生物反应装置；(3)组合生物人工肝：由部分生物及非生物共同组建成的反应装置。组合生物人工肝虽然有一定的解毒功能，但其缺乏合成、分泌和调节的能力，临床应用显示，患者的生存时间并未得到显著的提高[19]。BAL不仅有非生物人工肝的清除毒素的作用，还具备肝细胞类似的代谢、合成功能。BAL的3种关键因素有细胞来源、细胞培养方式及生物反应器，目前对其研究取得一定的进展。

4.1 细胞来源 理想的细胞应具有以下特点：(1)来源广泛、易获取、易增殖；(2)尽可能最大限度地与人肝细胞的功能相似；(3)具有较高的生物安全性，避免病毒感染、免疫排斥等风险。现有的BAL系统中多采用原代人肝或猪肝细胞作为其核心细胞材料。目前可获取的原代人肝细胞大多来源于废弃的移植供肝，但其肝细胞有一定的损害，功能不一定满足BAL的标准。虽然猪肝细胞与人肝细胞在生理功能方面比较类似，但猪肝细胞作为异种来源细胞，具有病毒感染和免疫排斥的风险[20]。笔者前期对猪源性BAL的免疫安全性[21]、病毒学安全性[22-23]进行了详细研究，并在国际上首次系统制订了BAL疗效、病毒和免疫安全性评估体系。

相比于人肝细胞体外扩增较困难、存活时间短等缺陷，肿瘤源性肝细胞株具有无限增殖的优势[24]。但目前肿瘤源性肝细胞株在临床仍限制其应用，关键是其有难以避免的致瘤风险。永生化肝细胞株是肿瘤来源细胞的替代品，使细胞实现无限分裂和增殖。永生化肝细胞株来源广泛，有较少的并发症，但其肝功能表达不完整，而且还有致癌和病毒感染的可能，故目前该技术仍处于基础研究阶段，尚未进入临床试验[25-26]。

干细胞的体外扩增能力较强，但其临床应用必须要分化为肝细胞[27]。目前的研究条件不能体外实施干细胞大规模扩增以及对其进行诱导分化，因此获取干细胞临床级的数量、维持干细胞分化后的生物稳定性是一个有待解决的难题[27-28]。笔者研究[29]发现猪肝细胞与骨髓MSC按2∶1比例接种三维共培养至第2天可最大程度维持肝细胞形态与功能。进一步观察发现多个肝细胞聚集形成三维球形细胞团黏附于MSC周围，在异质细胞间出现了细胞连接，实现了同质和异质细胞间功能接触，初步解决了脱离间质细胞微环境后的肝细胞体外培养功能较差的问题[30]。然而，目前肝细胞联合干细胞共培养体系BAL的临床试验正在进行中，其效果仍有待进一步临床实践的验证。

基于以上问题，中国科学院惠立建教授通过干细胞诱导技术，将人源成纤维细胞诱导分化为功能良好且能够持续分化的人类诱导肝样细胞，不仅避开了道德伦理问题，而且再分化操作更加简单、时间耗费更短，也避开了异种细胞的免疫风险。人类诱导肝样细胞表达成熟肝特异性基因ALB、AAT并具有成熟肝脏的功能。笔者与惠教授合作构建了以人类诱导肝样细胞为种子细胞的BAL，临床前研究[31-32]证实人类诱导肝样细胞-BAL可以显著提升ALF小型猪的存活率、改善肝功能、减轻肝损伤。目前该技术已开始进行初步临床治疗，相信其具有较为光明的前景。

4.2 生物反应器 为BAL核心之一，其作用是尽可能的模拟人体的生长微环境，使得细胞的功能得到维持。早期的BAL采用大动物的整体肝脏，将大血管与人体血管连接形成血流回路，但该方法操作极其繁琐，更重要的是安全性缺乏保障。因此，开发一个能有效改善细胞的生存环境的生物反应器，是目前BAL的主要研究方向。

在细胞反应器内的培养细胞方式是决定BAL能否成功的关键因素。传统单层贴壁培养方式无法满足临床级大规模细胞培养要求。三维培养可以模拟肝细胞的在体排布，节约空间，使生物反应器体积得到优化。多层平板生物反应器目前研究广泛，该反应器可以将培养液由中心向四周辐射，能够与细胞进行广泛接触，从而实现了细胞与培养液之间的物质交换[33]。笔者从支架材料入手，引入壳聚糖纳米纤维支架材料。它不仅具有良好的生物相容性，还能从拓扑结构上模拟肝细胞在体微环境，促进肝细胞黏附；同时通过对壳聚糖纳米材料的半乳糖接枝，使其与肝细胞表面的去唾液酸糖蛋白受体特异性结合，从生化结构上模拟肝细胞的体内环境，促使肝细胞聚集生长，提高其活性和功能[34]。基于壳聚糖纳米材料的多层平板型生物反应器初步解决了反应器中肝细胞易脱落及功能不能长期维持的难题，为BAL生物反应器的研发提出了新的思路。

此外，培养液及氧供分配是影响反应器内细胞活力及功能的另一个重要因素。笔者采用在培养液中加入红细胞的办法，明显改善了反应器中肝细胞的氧供情况，提高了反应器中细胞的葡萄糖代谢及各种肝特异功能的表达，是一种简便易行的解决反应器氧供问题的手段[35]。

笔者自1999年以来一直致力于BAL的研究，通过不断总结经验，在骨髓MSC与肝细胞联合培养和乳糖酰基壳聚糖纳米材料为基础构建鼓楼医院第二代BAL方面获得重大突破。目前，该BAL通过临床研究，完成38例(48例次)ALF患者的BAL治疗，根据中华传染病与寄生虫病学会人工肝学组指定的疗效标准判定：临床治愈9例，治愈好转34例，疗效处于国际领先(好转率89.5%，优于传统治疗的25%)，治疗后无1例发生过敏反应、排斥反应及病毒感染[36]。2011年，承接中科院先导专项干细胞与再生医学研究，与中科院合作共同研发了以人类诱导肝样细胞和自主知识产权的多层平板式生物反应器为核心的鼓楼医院第三代BAL，并于2016年初完成动物实验，结果显示小型猪耐受性良好，未出现严重不良事件，运输、治疗中细胞活性保持良好，治疗组生存时间延长。目前该BAL已经通过南京鼓楼医院伦理委员会批准，下一步将进入Ⅰ期临床试验阶段。

在研发BAL的同时，笔者还在国内率先提出了BAL联合肝移植治疗肝衰竭的新模式，并在前期的临床工作及研究中获得了良好的效果。潘辰等[37]分析8例BAL联合肝移植治疗肝衰竭的患者，发现在肝移植前行人工肝治疗，能够较好地纠正内环境紊乱，使患者安全度过待肝期，并增加肝移植受者的数量及提高成功率。姜涛等[38]认为肝移植加人工肝支持疗法是治疗急、慢性肝衰竭的有效方法。

5 结语

综上所述，肝衰竭的治疗仍然是目前国际医学界的难题，任何的单一治疗方案均不能达到满意效果。多学科多方案的治疗组合不失为有效的治疗对策，特别是BAL联合肝移植的治疗模式有望为肝衰竭患者带来福音。

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引证本文：DING YT. Bioartificial liver and liver transplantation: new modalities for the treatment of liver failure[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(9): 1693-1698. (in Chinese) 丁义涛. 生物人工肝和肝移植： 肝衰竭治疗新模式[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(9): 1693-1698.

(本文编辑：王 莹)

Bioartificialliverandlivertransplantation:newmodalitiesforthetreatmentofliverfailure

DINGYitao.

(DepartmentofHepatobiliarySurgery,AffiliatedDrumTowerHospitalofNanjingUniversityMedicalSchool,Nanjing210008,China)

The main features of liver failure are extensive necrosis of hepatocytes, rapid disease progression, and poor prognosis, and at present, there are no effective drugs and methods for the treatment of liver failure. This article summarizes four treatment methods for liver failure, i.e., medical treatment, cell transplantation, liver transplantation, and artificial liver support therapy, and elaborates on the existing treatment methods. The current medical treatment regimen should be optimized; cell transplantation has not been used in clinical practice; liver transplantation is the most effective method, but it is limited by donor liver shortage and high costs; artificial liver can effectively remove toxic substances in human body. Therefore, this article puts forward artificial liver as a transition for liver transplantation; artificial liver can buy time for liver regeneration or liver transplantation and prolong patients′ survival time and thus has a promising future. The new treatment modality of bioartificial liver combined with liver transplantation may bring good news to patients with liver failure.

liver failure； liver transplantation； liver, artificial； therapy

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.09.013

2017-05-22；

：2017-05-31。

丁义涛(1950-),男，主任医师，教授，主要从事肝脏移植、生物人工肝及肝胆外科研究。

R575.3； R617

：A

：1001-5256(2017)09-1693-06