血清胆碱酯酶在肝病诊疗及转归中的应用价值

孔 剑， 向晓星

(扬州大学临床医学院， 苏北人民医院， 江苏 扬州 225001)

血清胆碱酯酶在肝病诊疗及转归中的应用价值

孔 剑， 向晓星

(扬州大学临床医学院， 苏北人民医院， 江苏 扬州 225001)

血清胆碱酯酶(ChE)由肝实质细胞合成，合成后立即释放入血，故测定血清ChE可作为肝功能的一项客观敏感指标。血清ChE作为肝功能状态评价的独立因素应用于临床的时间较长，其不仅能够敏感地反映肝脏的合成功能，而且有助于判断肝病的严重程度。血清ChE与血清前白蛋白、总胆固醇、总胆汁酸、凝血酶原时间等联合检测对于肝病诊疗具有重要价值。同时，血清ChE联合CTP分级或终末期肝病模型评分可更准确地评估肝脏的储备功能，有助于肝病患者的预后判断。

胆碱酯酶类； 肝疾病； 诊断； 治疗； 综述

临床上，肝功能储备评价对于指导肝病的诊疗甚为关键，目前应用较多的临床指标包括血清胆碱酯酶(ChE)、Alb、血清前白蛋白(PA)、总胆汁酸(TBA)、肝功能评分(CTP)及终末期肝病模型(MELD)评分等，血清ChE受肝脏合成和分解代谢的影响，受饮食、治疗影响小，ChE活性检测不仅反映肝脏的合成功能，且反映肝组织损伤的程度。虽然血清ChE作为肝脏功能状态的独立因素应用临床时间较长，但血清ChE的变化未引起大部分临床医生在肝病诊治过程中的足够重视，缺乏对ChE的整体、关联、前瞻性分析，作者结合近年来血清ChE对肝病的诊断、病情发展及预后评估相关研究作一综述。

1 ChE的生物特性

人体内的ChE分为两种：一种为乙酰ChE，又称真性ChE，主要分布于中枢神经系统的灰质、红细胞内，仅水解胆碱脂类，支配肌细胞的交感神经节的运动神经终板；本文所提到的ChE是指丁酰，又称假性ChE，是含数分子唾液酸的糖蛋白，由4个亚基组成的四聚体，主要分布于肝，胰，心，肠和血浆，主要水解胆碱脂类、苯甲酰胆碱、丁酰胆碱和烷基脂类等，可以和有机磷结合，并且参与某些药物在体内的代谢过程，还有促进细胞生长的作用[1]。乙酰ChE和乙酰受性别、年龄、体质量等影响，变异系数可达10%～40%，而同一个体内两种ChE较为稳定，变异系数约为10%～15%[2]。单克隆及多克隆免疫实验证实，血清中主要以假性ChE为主，乙酰ChE含量极低，故临床上测定前者更有意义。

2 血清ChE与肝脏合成功能关系

肝脏功能复杂多样，且有强大的储备和代偿功能，是体内主要的消化器官、解毒器官、免疫器官，维持着体内碳水化合物、蛋白质、脂质、维生素的合成代谢。例如肝脏是参与糖代谢的重要器官，在调节血糖浓度、维持其稳态中起重要作用，当发生酒精中毒时，乙醇迅速进入肝脏并抑制肝糖原转化，产生低血糖昏迷；肝脏是合成Alb和某些凝血因子的唯一场所，肝功能下降时，Alb及与肝脏合成相关的凝血因子减少，临床可出现出血性表现以及低蛋白血症；肝细胞受损时，肝脏对胆红素的摄取、结合和排泄功能发生障碍，以致非结合胆红素潴留于血液中，同时因结合胆红素无法正常排入细小胆管，反流入肝淋巴液及血液中，导致黄疸的发生。应用敏感的血清学指标来反映肝脏的合成功能，对临床诊断、治疗和判断预后具有指导意义。

肝脏是合成血清ChE的唯一场所，其合成后立即释放入血，因此血清CHE的浓度通常能够反映肝脏的合成功能。血清ChE的半衰期为8～12 d，Alb的半衰期为15～19 d，故在评价肝细胞蛋白质合成功能方面，血清ChE更为灵敏。研究[3]发现，血清ChE合成速度与血浆Alb浓度存在一定相关性。在慢性肝病患者中，血清CHE活性与Alb水平同时降低；而在对肾病综合征患者的研究[4]中，血清Alb降低，ChE活性反而升高，提示二者的生物合成受同样的调节途径控制，但这种调节机制仍有待基础研究的突破。

3 血清ChE与肝功能评价相关指标的联合应用

3.1 血清ChE与血清Alb比较 血清Alb是临床观察患者肝损伤及营养状态最常用的指标之一，由肝实质细胞合成，是血浆中含量最多的蛋白质。研究[5]表明IL-6通过调控肝细胞从而改变血清Alb浓度，进而发现肝病患者血清Alb下降与宿主免疫功能紊乱有关，伴随血清Alb下降，细胞免疫功能紊乱也逐渐加重。从肝实质细胞合成ChE和Alb分析，血清ChE半衰期明显短于Alb，在血浆中的反应比Alb的变化更为敏感。当肝细胞轻度损伤时，血清Alb不出现临床意义的改变，故在肝损伤中晚期或者程度较重时，血清Alb水平才可下降。从检测影响因素来看，Alb测定更易受到黄疸、脂血、溶血的影响，也易受到治疗因素影响，输注外源性Alb可在短期内提高血清Alb水平，从而掩盖肝损伤的真实情况。血清ChE很少受到上述因素影响，因此血清ChE检测更能早期、灵敏、准确地反映肝脏受损程度，较血清Alb测定更有优势[6]。在肝病临床研究[7]中，肝炎患者肝细胞发生变性、坏死，炎症程度分级越高，肝细胞合成ChE越少。有研究[8]对肝硬化患者进行相关检测发现，ChE活性测定在反映肝细胞的合成能力与病情严重程度方面明显优于血清Alb。临床检测血清ChE能够灵敏、准确、稳定地反映肝损伤程度，特别是临床输血和血浆Alb治疗后，血浆Alb增加或处于正常，而ChE变化则不明显。中华医学会肝病学会已将血清ChE纳入肝炎后肝损伤严重程度评分中。研究[9]发现伴随慢性肝炎分级程度的增加，血清ChE逐渐下降，并与病理学改变呈负相关，提示慢性肝病患者血清ChE改变能准确地反映其肝脏的病理损伤程度。在一项比较急性肝炎组、慢性肝炎组、肝硬化组的研究[10]中发现，血清ChE在肝硬化组全部降低，进一步分析ChE<1800 U/L时，病死率明显增高，在治疗过程中血清ChE逐渐升高的患者病情好转，而持续降低者病情往往加重，因此临床工作应提高血清ChE水平的重视程度，肝硬化和重症肝炎患者ChE<1800 U/L可作为一个危险的信号，提示预后不良[10]。

3.2 血清ChE与血清PA、CHO、TBA、PT对肝功能的联合评价 血清PA是一种急性时相应答蛋白，主要存在于血液中的运输蛋白，血清PA在肝实质细胞合成，半衰期短，多数报道为1.9 d。如果肝脏受损、肝脏合成减少，则可以在外周血中快速检测到PA浓度的变化，因此血清PA可以作为肝脏合成功能早期变化的敏感指标[11]。研究[12]发现，肝硬化失代偿期血清PA为代偿期患者的一半，失代偿期肝硬化患者血清PA<100 mg/L者占90%，而处于代偿期内的患者血清PA<100 mg/L者仅占15%，表明血清PA在肝硬化失代偿期患者中下降更明显，提示血清PA能很好的反映肝损伤的严重程度，在鉴别肝硬化代偿期和失代偿期中有较大的临床意义。但多变量分析研究[13]表明，血清PA对肝损伤程度的判定欠佳。在临床应用中，一些常见情况可改变血清PA，如外源性糖皮质激素或非甾体类抗炎药物可引起PA升高，血管通透性增加、胸腹水等可导致血清PA下降。

血清CHO在肝细胞微粒体内合成，血浆CHO 60%～80%来自肝脏，肝外组织CHO合成较少，因此血CHO水平可反映肝脏合成能力，肝细胞受到损伤时，CHO合成下降；严重肝脏疾病时，CHO降至正常范围的30%～40%，常提示预后不佳。血清CHO是肝硬化患者的一个重要的独立死亡预测因子[14]。

血清TBA是CHO的分解产物，由肝脏合成和分解，通过肠肝循环维持人体TBA相对稳定，是唯一可同时反映肝脏细胞的分泌功能、合成功能、肝细胞损伤等方面的血清总指标。肝损伤时，肝细胞对胆汁酸的摄取减少而发生代谢障碍，使血清TBA水平显著升高。血清TBA在肝纤维化的研究中有重要意义[15]，且与肝细胞受损呈正相关，尤其是肝硬化失代偿期，患者其他功能指标恢复正常时，血清TBA仍处在较高水平。虽然血清TBA检测在肝硬化预后的判定中也有重要价值，但胆道系统、肠道系统疾病对TBA吸收的影响较大，临床诊断时应加以注意。

PT是反映外源性凝血途径的功能指标，参与该途径的凝血因子FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ均在肝脏合成，而且都依赖维生素K，肝硬化尤其是失代偿期患者由于肝功能减退，加之胆汁排泄障碍影响维生素K的吸收，使上述凝血因子合成减少，导致PT延长。Wlodzimirow等[16]发现PT对肝衰竭患者的预后评估有重要价值，全国病毒性肝炎防治方案将PT列为反映肝损伤程度以及肝衰竭的主要参考指标。

上述是目前常用的肝损伤评估的重要指标，但对肝储备功能的早期、准确、全面评估还有待提高。肝硬化诊断的金标准为肝活组织检查，但其具有创伤性，且有发生出血和胆漏的风险，联合检测ChE有利于肝硬化的早期诊断，但能否替代有创肝活组织检查需进一步研究证实。有研究[17]发现肝硬化患者ChE、PA、CHO比健康组显著下降，而PT较健康组明显延长，且与肝硬化程度呈显著相关性，可见联合检测能够可靠地反映肝硬化患者肝细胞损伤的严重程度，对评估肝脏储备功能、手术时机选择及预后是重要的参考指标。

3.3 血清ChE检测对CTP分级、MELD评分的补充价值 CTP分级是国际上应用最广泛的评估肝硬化、肝衰竭患者的肝病严重程度方法，并一直用作手术方法的选择和预后评估的依据。其优点在于评价较为客观，相关指标为常规检查，数据易取得，计算方便，且考虑了门静脉高压等并发症对病情的影响。有研究[18]通过CTP与多种肝病评分系统的对比发现，CTP评分能更好地预测肝硬化食管静脉曲张破裂出血短期内的结局。但传统的CTP分级存在局限性，如腹水、肝性脑病存在主观因素，精确性不强，同一分级内的患者病情可能差别很大，不能区分病情轻重，生化指标中如Alb易受人为因素影响，且PT在不同实验室差别很大。MELD评分是建立在大量统计学数据基础之上，且纳入血清肌酐指标兼顾晚期肝硬化中并发肝肾综合征，与CTP分级相比，MELD对病情的严重程度判定更加精确、客观。有研究[19]表明，MELD分值<9分终末期肝病患者3个月病死率为1.9%，而MELD分值>40分者为71.3%，据此MELD评分在预测终末期肝病患者的短期死亡风险方面优于CTP分级。也有学者[20]报道，在评价酒精性肝病的肝脏储备功能方面，MELD评分比CTP分级更有价值。但MELD评分仍存在缺陷，评分中使用的血清肌酐、PT、胆红素易受患者自身其他因素如胆道疾病、肾脏疾病、低钠血症、血脂等多因素影响，且MELD分级中未考虑门静脉高压对患者病情的影响。

血清ChE是一个评估肝脏储备功能极为敏感、稳定的指标，不易受抗凝剂、黄疸、输注Alb以及临床输血等因素的影响。有学者研究[21]认为血清ChE可替代Alb作为CTP分级指标，原因是血清ChE较Alb能更准确反映肝硬化患者的肝脏合成功能，对及时准确地评估肝硬化患者的CTP分级情况以及肝脏的储备功能方面较Alb有更重要的指导意义。ChE联合CTP分级有助于提高临床对肝硬化病情的判断，有必要将血清ChE纳入评分系统。Ranmachandran等[22]研究发现，血清ChE预测肝硬化的敏感度为98.7%，特异度为80.3%，并与MELD评分有良好的相关性，在肝硬化早期可作为一个有价值的预后指标，但长期随访研究是必要的，以确定其对临床实践的确切指导作用。血清ChE与MELD评分联合应用，可减少肝外因素造成的MELD评分误差，提高其对肝脏储备功能评价的精准度，对肝病患者的预后判断具有重要价值。Temel等[23]研究认为，ChE可以通过确定数值区间联合MELD鉴别慢性肝炎与肝硬化，能更准确地确定肝移植的优先级。Donadon等[24]通过回顾10年来行肝切除术的279例肝癌患者的病例资料，调查术前ChE在预测术后并发症和预后的价值，并进行临床相关变量的单变量和多变量分析，其中包括MELD评分，结果认为ChE临界值为2500 UI/L，预测肝病相关的术后并发症中具有的灵敏度为73%、特异度为67%。因此，ChE应列入术前MELD评分系统中。

4 ChE测定的影响因素

血清ChE测定的影响因素小，但临床诊疗过程中仍需考虑。血清ChE男性比女性高10%～15%，其受妇女月经期影响波动较大，妊娠期妇女可出现ChE活性轻度下降，绝经后妇女则比相同年龄的绝经前妇女高15%，新生儿ChE活性约为健康成人的50%，之后随年龄逐渐升高，个体间差异还可能与体质量、身高有关。还有少数几个家族中发现的基因型和变异体以高ChE活性为特点，例如携带被命名为Cynthiana变异体家族人员的血清ChE活性是正常人数倍。某些抑制剂对ChE有抑制作用，例如生物碱(吗啡和毒扁豆碱)、枸橼酸盐、氟化物等。影响血清ChE的疾病除肝病外，还有有机磷农药中毒、老年痴呆症。近年来研究[25-27]发现，脑卒中、慢性心力衰竭、全身炎症反应综合症等也与ChE关系密切；机体处于负氮平衡时，合成原料减少也会导致ChE下降；临床大量补液治疗，如抗休克治疗时，血液稀释可导致血清ChE下降。

5 总结及展望

血清ChE能够早期反应肝功能储备情况，与肝病严重程度有很好的相关性，是判断慢性肝病转归的良好指标。血清ChE在肝硬化患者中下降明显，可作为早期肝硬化诊断的血清学指标。原发性肝癌患者ChE显著下降[28]，研究肝癌介入术前术后患者ChE的变化，通过受试者工作特征曲线分析发现ChE作为预后判断的敏感度和特异度较高[29]，是否可纳入肿瘤标志物以提高肝癌早期诊断率及术后评估值得进一步研究。

近年来，随着医学技术水平的发展，ChE的研究和临床应用得到广泛关注，由于其本身受其他因素影响小，稳定性好，未来可作为预测临床相关疾病病情发展和预后的重要指标之一。

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引证本文：KONG J, XIANG XX. Value of serum cholinesterase in diagnosis/treatment and prognostic evaluation of liver diseases[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(9): 1806-1809. (in Chinese) 孔剑， 向晓星. 血清胆碱酯酶在肝病诊疗及转归中的应用价值[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(9): 1806-1809.

(本文编辑：王 莹)

Valueofserumcholinesteraseindiagnosis/treatmentandprognosticevaluationofliverdiseases

KONGJian,XIANGXiaoxing.

(ClinicalMedicalCollegeofYangzhouUniversity,NorthernJiangsuPeople′sHospital,Yangzhou,Jiangsu225001,China)

Serum cholinesterase (ChE) is synthesized by hepatic parenchymal cells and is released into blood immediately after synthesis, and therefore, serum ChE can be used as an objective and sensitive indicator of liver function. Serum ChE has been used as an independent factor for the evaluation of liver function for a long time and can reflect the synthetic function of the liver and help to determine the severity of liver diseases. Combined measurement of serum ChE and serum prealbumin, total cholesterol, total bile acid, and prothrombin time has an important value in the diagnosis and treatment of liver diseases. At the same time, serum ChE combined with Child-Turcotte-Pugh score or MELD score can accurately evaluate liver reserve function, which may help with the prognostic evaluation of patients with liver diseases.Keywords：cholinesterases; liver disease; diagnosis; therapy; review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.09.040

2017-03-13；

：2017-04-17。

孔剑(1988-)，男，主要从事肝病研究。

向晓星，电子信箱：1650509971@qq.com。

R575

：A

：1001-5256(2017)09-1806-04