血浆紧缺情况下非生物型人工肝治疗新模式的探讨

李 爽， 陈 煜

(首都医科大学附属北京佑安医院 疑难肝病及人工肝中心， 北京 100069)

血浆紧缺情况下非生物型人工肝治疗新模式的探讨

李 爽， 陈 煜

(首都医科大学附属北京佑安医院 疑难肝病及人工肝中心， 北京 100069)

随着肝衰竭患者的不断增加，人工肝技术的应用迎来巨大的机遇和挑战。尽管人工肝在肝衰竭患者的治疗中取得了显著成绩，但以血浆置换为代表的国内常用的非生物型人工肝技术面临着严峻的血浆来源受限问题。以血浆置换为中心，从多个角度对非生物型人工肝在治疗中如何应对血浆紧缺情况进行重点探讨，以期为临床医生提供参考。

肝功能衰竭； 肝, 人工； 血浆置换； 治疗

人工肝支持系统(artificial liver support system，ALSS)是借助体外机械、化学或生物性装置，暂时及部分替代肝脏功能，从而协助治疗肝功能不全、肝衰竭或相关肝脏疾病的方法[1]。该系统具有快速可靠的解毒作用，可以在清除有害物质的同时补充必需成分，短时间内稳定机体内环境，为肝细胞再生及肝功能自发恢复创造条件，是等待肝移植时期的有效过渡性治疗手段。人工肝包括非生物型人工肝、生物型人工肝和混合型人工肝3种类型。其中非生物型人工肝(non-bioartificial liver，NBAL)是目前技术最成熟、临床应用最广泛的一类，也是通常所说的“人工肝”[2]。越来越多的研究[3-5]证实NBAL联合内科综合治疗能够有效改善患者的肝功能，降低肝衰竭患者的病死率。

近年来基于白蛋白透析原理研制出的NBAL如分子吸附再循环系统、Prometheus系统等在国外应用较多，但由于技术限制、费用昂贵等问题在国内并未普遍开展。而血浆置换(plasma exchange，PE)、胆红素吸附、血浆滤过透析等则是国内应用较为广泛的类型，其中PE又因其所需设备简单、操作方便、疗效显著、费用较低等优势成为目前国内人工肝治疗的主流[6-7]。PE治疗过程中需要丢弃患者大量血浆，补充等量新鲜血浆，但由于我国血浆供给日趋紧张，在一定程度上限制了PE治疗的开展，致使许多肝衰竭患者得不到及时有效的人工肝治疗，耽误了宝贵的救治时机。

全部使用新鲜冰冻血浆作为置换液进行治疗，对血资源无疑是一个严峻的考验。而当缺少血浆时，人工肝治疗能不能进行？应该怎样进行？本文以PE为中心，探讨在血浆紧缺情况下非生物型人工肝治疗的新模式。

1 少用血浆的治疗模式

1.1 根据体质量和循环血量估算血浆用量 目前临床上多采用2500～3000 ml新鲜冰冻血浆作为进行一次PE治疗的置换液。但由于个体差异性，不同患者置换所需的血浆量也不同。可以根据患者体质量(kg)与血细胞比容(Hct)代入公式精确计算置换需要量，即循环血量=患者体质量(kg)×70 ml，循环血浆量=循环血量×[(1.0-Hct)×0.91]，置换血浆量=1.0×循环血浆量[8]。也可以粗略按照5 ml/kg的剂量给予[9]。由此可见对于体质量较轻的患者，所需血浆量自然较少。根据公式来精确计算患者PE治疗所需血浆量，可以避免不必要的血资源浪费。

1.2 置换初始采用血浆代用品 按照流体力学公式推算，越早输入的血浆在PE治疗终结时在体内留下的越少，多数进入体内后又被分离排出体外。故在置换初始，采用安全有效的制剂部分替代血浆应用于PE治疗是解决当前血浆紧缺问题行之有效的方法。目前临床常用的血浆替代品包括人血白蛋白、羟乙基淀粉、右旋糖酐及晶体液等[10]。

羟乙基淀粉具有稳定扩容、快速清除毒素、不良反应较少以及价格低廉等优点，作为一种血浆替代产品已经被广泛应用于临床[11-12]。国内学者[13]应用羟乙基淀粉替代部分血浆进行PE治疗，替代量每次约500～1500 ml，治疗后肝衰竭患者的肝功能指标有显著改善，并且羟乙基淀粉应用比例≤25%总置换量时对胆红素的清除效果更显著，对机体的不良影响更小。由于羟乙基淀粉等代血浆制品无法补充白蛋白和凝血因子，而肝衰竭患者本身就存在严重的凝血功能紊乱和低白蛋白血症，故大量应用后可能会增加出血风险等不良反应。

白蛋白具有副作用少且能够维持机体内胶体渗透压等优点，自20世纪70年代起已经被用来作为PE治疗的置换液[14]。由于人血白蛋白同样是血液制品，价格不低，因此白蛋白和代血浆联合使用可以取长补短，使血浆替代量达到最大化。Agreda-Vásquez等[15]研究表明相较于单独应用5%白蛋白，羟乙基淀粉联合白蛋白作为置换液应用于PE治疗是更安全有效的。多项研究[16-18]均表明使用5%白蛋白联合代血浆进行PE治疗后，肝衰竭患者临床症状、肝功能指标均有显著改善，并且与完全使用血浆进行PE治疗的效果无明显差异，具有较好的安全性，同时最多可节省50%的血浆。可见采用血浆+白蛋白+代血浆部分代替血浆进行PE治疗的模式，疗效确切，在减少血浆用量的同时降低患者的治疗费用，也减少了血浆所带来的过敏、未知感染等不良反应发生的风险，值得临床进一步研究推广。

1.3 血浆滤过透析(plasma diafiltration，PDF) 传统的单纯PE所用的普通血浆分离器孔经大约为0.2～0.6 μm，在清除毒素的同时也丢弃了补体、纤维蛋白、免疫球蛋白和凝血因子等物质。而选择性PE可以根据病情需要选择不同孔径的血浆分离器。常用的血浆分离器包括：Evacure EC-2A、3A、4A型，膜孔径分别为 0.01 μm、0.02 μm和0.03 μm，白蛋白筛选系数分别是0.25、0.65和0.75。其毒素清除范围介于普通血浆分离器和血滤器之间(膜孔径为0.006 μm)，在保留有益物质和清除毒素之间达到了新的平衡[19]。选择性PE在不影响胆红素等蛋白结合毒素清除率的情况下，相对于单纯PE一次治疗大约可节省20%的血浆用量[7]。

PDF即是在选择性PE的基础上发展起来的，将其与连续性滤过透析结合起来的一种人工肝联合治疗模式，即在一个血浆分离器内同时进行PE、透析和滤过[20]。该方法具有能够维持水电解质平衡和血流动力学稳定、同时去除蛋白结合毒素和水溶性毒素、保留更多凝血因子及减少白蛋白丢失等优点，从而在最大程度上避免了PE治疗容易导致的置换失衡综合症，有利于肝性脑病和肝肾综合征等并发症的防治。不仅节约血浆，还可以节省时间、提高效率，同时也节省了管路费用。

国内一项研究[21]分别使用3种型号不同的血浆分离器进行高流量PDF治疗，对比其清除水溶性毒素和蛋白结合毒素的能力，透析液流量设置为标准床旁透析流量3000 ml/h, 新鲜冰冻血浆补充总量约3000 ml,治疗时间6～12 h 。结果表明Evacure EC-2A、3A和4A型分别能够使总胆红素下降32.9%、35.3%和47.2%，白蛋白分别下降-2.7%、-2.8%和8.4%，同时能够显著降低水溶性毒素如尿素氮、肌酐和血氨。该研究建议在高流量PDF治疗时常规选用EC-3A型；EC-2A型由于蛋白筛选系数较低，蛋白丢失较少，可节省新鲜冰冻血浆用量，而延长治疗时间，可明显提高尿素氮、肌酐的清除率，因此建议伴有肝肾综合征、脑水肿的患者选用；而对于胆红素基础水平高并且上升快的患者, 可考虑使用EC-4A型，但必须注意治疗后及时补充白蛋白并适当利尿脱水。一项随机对照研究[22]将肝衰竭患者分为PDF与PE两组，其中治疗用血浆量PDF组约为1200～1600 ml，PE组约为2200～2800 ml。结果表明PDF组总胆红素下降幅度、电解质紊乱纠正率明显高于PE组(P<0.01)，且治疗48 h后PDF组总胆红素“反弹”幅度小于PE组(P<0.01)。PDF组患者每次治疗的血浆用量及置换出的废弃血浆量均明显少于PE组(P<0.01)，并且PDF组患者治愈好转率高于PE组(P<0.01)，该结果提示同PE相比PDF治疗既可节省血浆又能够提高疗效。

自2002年使用至今，多数研究[23-25]表明PDF治疗能够显著改善肝衰竭患者肝功能，提高存活率。近年来Komura等[26]学者尝试将PDF治疗时间延长(由6～8 h延长至24～48 h)，治疗用血浆量为120 ml/h。结果显示在治疗后的5 d内急性肝衰竭(ALF)患者的MELD评分由34.5降至28.0，总胆红素由10.9 mg/dl降至7.8 mg/dl，国际标准化比值由1.89降至1.31，SOFA评分由10降至7.5，提示持续PDF不仅能去除毒素改善肝肾功能、凝血功能，并且有利于多器官功能衰竭的恢复，提高患者的生存率。可以预见PDF作为一种有效的血液净化方法，其临床应用前景广阔。

1.4 PE与其他类型NBAL的组合应用 由于各种NBAL治疗方法都有其有缺点，单一机制的人工肝治疗模式可能不足以达到肝衰竭患者的治疗需求，因此将不同类型的NBAL有效组合，利用其各自优势取长补短的治疗模式已经成为国内外新的研究热点和应用趋势。而联合治疗不仅可以提高疗效，还可以减少血浆的用量，从而缓解血浆资源紧缺的局面。目前以PE联合其他类型NBAL的临床研究应用最为多见，上文所提到的PDF即是其中的一种模式。

一项回顾性研究[27]证实相较于单独PE治疗，接受PE联合血浆胆红素吸附治疗的慢加急性肝衰竭(ACLF)患者预后更好，且该治疗模式可以节省一半的血浆量。周渐等[28]学者按照治疗方法不同将72例ACLF患者分为两组，联合组在血浆灌流治疗后进行PE治疗，置换血浆量1000～1200 ml/次，对照组进行单纯PE治疗，置换血浆量2500～3000 ml/次。结果显示联合组与对照组均可有效改善ACLF患者的临床疗效，两组治疗有效率接近，但联合组可节省40%～50%血浆，且降低了PE治疗不良反应的发生率，安全性更高，更符合目前血源紧缺的社会现实。近期一项前瞻性、随机对照研究[29]将23例ALF猪模型按照治疗方式不同分为内科治疗组、低流量PE组、血浆滤过吸附(plasma filtration adsorption，PFA)组以及低流量PE联合PFA组，结果显示，治疗后联合组猪模型的转氨酶、胆红素、血氨水平等明显下降，肝细胞再生指数更高，存活时间明显长于其他组。提示低流量PE联合PFA增强了治疗效果，血浆使用量少，值得临床进一步研究。

目前北京佑安医院疑难肝病及人工肝中心应用半量PE联合双重血浆分子吸附系统(double plasma molecular absorption system，DPMAS)治疗肝衰竭患者也取得了较好的疗效，即先进行PE治疗后序贯DPMAS治疗，PE置换液为1000 ml新鲜冰冻血浆+500 ml代血浆，结果显示半量PE+DPMAS模式可以有效降低肝衰竭患者的胆红素水平，在节省约50%血浆的同时还可以节省一个血浆分离器，值得进一步研究推广。

2 无血浆的治疗模式

2.1 无血浆模式的血液置换初探 近年来选择性PE的出现大大节省了血浆使用量。由于其所使用的血浆成分分离器孔径较小，从而能够相对选择性清除血液中白蛋白及其结合毒素，减少免疫球蛋白、凝血因子等物质丢失。基于此原理，是否可以使用白蛋白等血浆代用品完全替代血浆进行PE治疗，从而缓解临床血浆紧缺的压力？Gong等[30]学者对5例高胆红素患者应用血浆分离器EC20W/30W作血滤器，以适量浓度的白蛋白-碳酸氢盐液作置换液，行稀释血浆滤过治疗，治疗后患者胆红素水平显著下降，与分子吸附再循环系统的胆红素清除率相似，且EC20W对分子量更大的免疫球蛋白影响不明显。

本课题组也在尝试应用5%白蛋白1500～2000 ml+代血浆500 ml作为置换液对肝衰竭患者进行PE治疗，并在治疗后给患者补充一定量凝血酶原复合物。结果显示这种无血浆模式的PE也可有效降低肝衰竭患者的胆红素水平，且与全部使用血浆作为置换液的PE相比，其疗效相当。目前关于无血浆模式的血液置换研究报道较少，尚需要进一步的临床研究来验证其疗效及可行性。

2.2 其他不使用血浆的NBAL 除PE外，血液灌流、血液透析、血液滤过及双重血浆分子吸附系统等不使用血浆的NBAL也是国内常用的治疗模式。但由于血液透析、血液滤过等模式单独使用对肝衰竭患者治疗效果有限，故目前常与其他类型人工肝联合应用。

以吸附功能为主的人工肝技术是肝衰竭、高胆红素血症等肝病重要且常用的治疗方法之一。其原理是将血液或血浆送入血液灌流器中与活性炭或树脂等吸附剂充分接触，利用吸附剂特殊的孔隙结构将血液中的毒性物质吸附并清除后再返回体内。上文所提到的DPMAS即是采用中性大孔吸附树脂(HA330-Ⅱ)和离子交换树脂(BS330)两种吸附剂联合进行血浆吸附治疗, 其中HA330-Ⅱ血灌流器中的树脂是相对广谱性的吸附剂，可以吸附炎性介质等中大分子毒素；而BS330胆红素吸附柱内的树脂则是针对胆红素的特异性吸附剂。DPMAS具有对设备要求低、兼容性好，在全面大量持续清除中大分子及蛋白结合毒素的同时又可特异性清除胆红素，不受血浆紧缺的限制等优点，目前在国内已逐步开展应用。

近期有研究[31]对19例ALF患者进行DPMAS治疗，结果显示DPMAS可显著改善ALF患者的临床症状及肝功能，同时安全性良好。张宝文等[32]比较了DPMAS、胆红素吸附及PE治疗肝衰竭的临床疗效，结果显示DPMAS疗效明显优于胆红素吸附，与PE相当，且无明显不良反应，又能显著清除炎症因子，克服血浆缺乏和过敏等缺点，可作为替代PE的新模式。但近期一项前瞻性研究[33]显示，与DPMAS相比，PE能更显著地降低HBV-ACLF患者胆红素、超敏C-反应蛋白水平，但两者对于其12周生存率的改善程度是相似的。目前国内外关于DPMAS报道并不多，尚需要大样本、随机对照研究进一步评估其疗效。但可以肯定，在没有血浆的情况下，选择DPMAS治疗肝衰竭是有效且安全的方式。

3 基于基线生化指标的个体化人工肝治疗新模式

接受人工肝治疗的肝病患者病因各不相同，病情严重程度也不同，基于患者基线生化指标选择合适的人工肝方法单独或联合应用，形成可调节的人工肝治疗组合是当前发展的方向。

如对于胆红素水平较高的患者，一味的追求减少血浆用量是不合理的。本课题组回顾性分析了2013年-2016年在北京佑安医院人工肝中心进行PE治疗的肝衰竭患者临床数据，将其按照TBil水平不同分为高TBil组和低TBil组，结果显示高TBil组患者TBil下降幅度明显大于低TBil组，而两组24 h反弹幅度无明显差异，提示对于TBil水平高的患者，PE治疗效果更显著。又按照置换液不同将患者分为A组(2000 ml血浆+500 ml代血浆)与B组(2000 ml血浆)，结果显示无论TBil水平高低，A组TBil的下降幅度均大于B组；而在TBil水平较高时，两组TBil 24 h反弹幅度无明显差异，TBil水平较低时，A组TBil 24 h反弹幅度大于B组。提示对于TBil水平较低的患者可能更适合选择2000 ml血浆作为置换液进行PE治疗，从而避免不必要的资源浪费。

对于合并不同并发症的患者也应根据人工肝原理不同选择恰当的人工肝治疗方法。伴有高胆红素血症时，可选用血浆胆红素吸附或PE；伴有脑水肿或肾衰竭时，可选用PE联合血液滤过或血浆滤过透析；伴有水、电解质紊乱时，可选用血浆滤过透析或血液滤过；对严重感染所致肝衰竭感染控制后可应用PE联合血液滤过治疗[34]。合并肝性脑病的患者，选用DPMAS可能效果更佳。而对于拟择期行肝移植手术的患者，血液透析对肝肾综合征的控制性治疗则有积极意义[35]。

除此之外，选择最佳治疗时机也是至关重要的。新版人工肝治疗指南[7]对人工肝治疗适应证做了明确规定，对于肝衰竭早、中期患者，PTA介于20%～40%为宜；而晚期肝衰竭患者病情重、并发症多应权衡利弊，慎重进行治疗。

由此可见，基于基线生化指标及并发症不同，恰当选择人工肝治疗模式、精确把握人工肝治疗时机可以有效避免不必要的血资源浪费，从而达到医疗资源分配最优化，缓解目前临床血浆资源紧张的局面，并做到个体化、精准化的人工肝治疗。

4 小结与展望

随着血浆资源短缺问题日益严重，人工肝治疗新模式的开展不容忽视：(1)在PE治疗初始采用血浆代用品，可节约血浆、提高疗效；(2)采用吸附、透析、滤过等不使用血浆的方法，如DPMAS；(3)选择性PE，采用合适的血浆分离器；(4)不同人工肝组合应用，如PDF、半量PE联合DPMAS等；(5)开展无血浆模式PE治疗；(6)基于基线生化指标的可调节、个体化人工肝治疗组合等。这些新的人工肝治疗模式，为解决血浆资源紧缺问题提供了切实可行的方法。

综上所述，血浆紧缺并不会阻碍人工肝治疗的脚步，随着研究的不断深入、各学科领域的交叉发展，人工肝治疗模式势必会不断改进与优化，为肝脏疾病的治疗提供更加行之有效的方法。

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引证本文：LI S, CHEN Y. Coping with shortage of plasma - The new therapeutic pattern of non-bioartificial liver[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(9): 1687-1692. (in Chinese) 李爽， 陈煜. 血浆紧缺情况下非生物型人工肝治疗新模式的探讨[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(9): 1687-1692.

(本文编辑：王 莹)

Copingwithshortageofplasma-Thenewtherapeuticpatternofnon-bioartificialliver

LIShuang,CHENYu.

(ArtificialLiverTreatment&TrainingCenter,BeijingYou'anHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100069,China)

With the increase in patients with liver failure, the artificial liver support system is facing great opportunities and challenges. Although artificial liver has achieved remarkable results in the treatment of patients with liver failure, non-bioartificial liver techniques commonly used in China, mainly plasma exchange, are facing the issue of limited plasma supply. This article focuses on plasma exchange and discusses how to deal with the shortage of plasma in non-bioartificial liver treatment from various aspects, in order to provide a reference for clinical physicians.

liver failure； liver, artificial； plasma exchange； therapy

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.09.012

2017-06-23；

：2017-06-23。

国家科技重大专项“艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治”(2017ZX10203201-005)；北京市医院管理局“登峰”人才培养计划基金资助项目(DFL20151601)；北京卫生系统高技术人才培养项目基金(2013-3-071)

李爽(1993-)，女，主要从事人工肝临床应用及肝衰竭诊疗研究。

陈煜，电子信箱：chybeyond@163.com。

R575.3

：A

：1001-5256(2017)09-1687-06