甲基丙二酸血症21例临床分析

李 凡 乔俊英 赵建闯 黄先杰 王 娜

郑州大学第三附属医院儿童重症监护室（河南郑州 450052）

甲基丙二酸血症21例临床分析

李 凡 乔俊英 赵建闯 黄先杰 王 娜

郑州大学第三附属医院儿童重症监护室（河南郑州 450052）

目的认识甲基丙二酸血症（MMA）的临床特点。方法回顾分析2012年12月至2016年8月收治的21例应用气相色谱-质谱法（GC/MS）进行尿有机酸分析确诊的MMA患儿临床资料。结果在158例疑似病例中共确诊有机酸代谢异常24例，其中MMA 21例，丙酸血症1例，尿素循环异常1例，戊二酸血症1例。MMA患儿主要表现为喂养困难、纳差、营养不良13例，发育落后12例，嗜睡、反应差10例，三尖瓣反流及肺动脉高压1例，脑积水5例，肌张力异常7例（增高3例，下降4例），反复惊厥发作7例，呼吸暂停、抽泣样呼吸等呼吸节律改变10例，皮肤大理石样花纹、色素沉着6例，贫血貌13例，水肿6例，血小板减少6例,血尿、蛋白尿 2例。5例确诊前放弃治疗，7例在治疗后因病情无好转或持续恶化等原因放弃，9例接受治疗。随访3个月至2年，8例维生素B12有效型患儿中1例因肺部感染死亡，6例明显改善，1例临床症状完全消失；1例维生素B12无效型仍在治疗中。结论MMA临床表现无特异性，在高危患儿中提高尿有机酸分析的筛查率，有助于早期识别诊断，及时治疗，改善预后。

甲基丙二酸血症; 维生素B12; 尿有机酸分析

甲基丙二酸血症（methylmalonic acidemia，MMA）又称甲基丙二酸尿症（methylmalonic aciduria），是先天性有机酸代谢异常中最常见的一种疾病。主要是由于甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷或其辅酶钴胺素（维生素B12）代谢缺陷所致，多于1岁内起病，临床表现无特异性。本研究对近年来在儿童重症监护病房（pediatric intensive care unit，PICU）确诊的21例MMA的临床资料进行回顾性分析，提高临床医师对MMA的早期识别和诊断能力，以期早期治疗，改善预后。

1 临床资料

郑州大学第三附属医院2012年12月至2016年8月对PICU158例疑似有机酸代谢异常的患儿进行筛查。疑似患儿入选标准符合以下表现之一：①反复抽搐，精神运动发育迟滞，嗜睡，淡漠，肌张力异常；②反复呕吐，喂养困难，体质量不增，难以纠正的代谢性酸中毒；③呼吸暂停，反复感染；④贫血及血小板下降不易纠正，除外免疫性血小板减少症、白血病等疾病；⑤疾病进展迅速，有同胞不明原因死亡史，且有相似疾病进展史；⑥特殊面容，有特殊皮肤大理石花纹表现。

收集患儿晨尿，经气相色谱-质谱法（GC/MS）进行尿有机酸分析，结合临床资料，包括血气分析、血常规、血生化、头颅CT或核磁共振等，除外其他原因导致的酮症酸中毒、维生素B12缺乏等。最终确诊MMA 21例，丙酸血症1例，尿素循环异常1例，戊二酸血症1例。

21例MMA中男14例，女7例；新生儿期出现症状3例，其余患儿出现症状年龄为 49 d～7个月27 d。有阳性家族史2例（1例同胞不明原因死亡史，1例母亲自然流产史）。21例MMA患儿入院初步诊断为肺炎6例、脓毒症2例、腹泻病3例、疑诊脑炎5例、癫痫4例、心肌病1例、呼吸衰竭4例、营养不良13例、多脏器功能衰竭2例、脑性瘫痪3例。其中，13例患儿主要表现为喂养困难、纳差、营养不良，12例发育落后，10例嗜睡、反应差，1例心肌增厚及肺动脉高压，5例脑积水，7例肌张力异常（增高3例，下降4例），7例反复惊厥发作，10例呼吸暂停、抽泣样呼吸等呼吸节律改变，6例皮肤大理石样花纹、不规则色素沉着，10例合并感染，13例贫血貌，6例水肿，2例肾功能损伤。多数患儿同时有一种以上临床表现。

21例MMA患儿中，血常规检查血小板减少6例，血红蛋白下降13例，白细胞下降1例；失代偿代谢性酸中毒8例；高同型半胱氨酸血症19例；血氨升高6例；低蛋白血症6例；肝损伤1例；肾功能损伤2例。2例查血维生素B12浓度，1例正常，1例增高（＞2 000 ng/L）。21例MMA患儿中，经头颅CT或MRI确诊脑积水5例，3例行脑室腹腔分流术，其中1例住院2个月前行头颅CT检查示无脑积水，2月后复查头颅CT示脑室扩张，并逐渐加重，后行手术治疗；2例Dandy-walker畸形；2例大脑发育不良；1例基底节异常信号；5例蛛网膜下腔增宽；6例脑白质低密度。4例MMA患儿脑电图异常，其中1例为爆发抑制，1例可见慢波发放，2例可见多发尖波、棘波、尖慢、棘慢等异常脑电波。

1例MMA患儿入院诊断为重症肺炎、心肌炎并心力衰竭的患儿，查心脏彩色超声显示三尖瓣重度反流及肺动脉高压，并有发育落后。后经尿有机酸分析，确诊MMA，给予负荷量维生素B12治疗后，尿甲基丙二酸排泄下降，继续治疗半年后复查心脏彩色超声恢复正常。

21例MMA患儿中5例患儿在获得尿筛查结果前已放弃治疗，16例接受治疗。治疗方案为第1周每日肌注维生素B12（VitB12）1 mg，同时口服左卡尼汀口服液50～200 mg/(kg·d) 及叶酸片10～30 mg/d，如同时合并高半胱氨酸血症，予甜菜碱500～1 000 mg/d口服；治疗1周后通过分析尿中甲基丙二酸等相关代谢物排泄量判断是否是VitB12有效型。如为VitB12有效型，将VitB12逐渐减量并定期复查尿有机酸以指导下一步治疗；如为VitB12无效型，改为MMA特殊奶粉联合母乳或配方奶喂养。接受治疗的16例患儿中，因病情无好转或持续恶化等原因，7例治疗不足1周后放弃；另9例患儿根据尿有机酸分析，确定8例为维生素B12有效型，1例为维生素B12无效型；其中1例维生素B12有效型患儿死于重症肺炎，6例维生素B12有效型患儿明显改善，1例临床症状完全消失；1例维生素B12无效型目前在继续随访中。

2 讨论

MMA是常见的代谢性疾病，为常染色体隐性遗传，分为甲基丙二酰辅酶A变位酶酶蛋白（mut）缺陷及其辅酶钴胺素（维生素B12）代谢缺陷两大类，迄今已发现7种亚型。甲基丙二酰辅酶A变位酶酶蛋白（mut）缺陷分两类：无活性者mut0型及残余活性mut-者。钴胺素代谢障碍包括5类：2种为腺苷钴胺素合成缺陷，即线粒体钴胺素还原酶缺乏(CblA)和线粒体钴胺素腺苷转移酶缺乏(cblB)；3种为胞浆和溶酶体钴胺素代谢异常所致腺苷钴胺素和甲基钴胺素合成缺陷(CblC，CbID，CblF)。CblA和CblB型患者仅有甲基丙二酸血症。CbIC、CblD、CblF型患者在甲基丙二酸血症的同时合并同型半胱氨酸血症。不同基因类型的MMA发病时间有先有后，病情轻重也不一致，临床表现复杂多样。

本研究21例患儿入院初步诊断与MMA不一致，与MMA临床表现无特异性有关。反复感染及呼吸暂停易诊断为败血症、肺炎；三尖瓣反流及肺动脉高压易诊断为心脏相关疾病；反复抽搐易诊断为脑炎、原发性癫痫；呕吐、喂养困难、营养不良易诊断为先天性胃肠道畸形、乳糖不耐受、牛奶蛋白过敏等；贫血、血小板下降等易诊断为营养不良性贫血、免疫性血小板减少症等。同胞有不明原因死亡史的，易考虑遗传代谢病，一般不易漏诊。临床常在遇到治疗困难时才做尿有机酸分析，导致确诊时间及住院时间延长，故对MMA高危患儿，应尽早行尿有机酸筛查，避免漏诊。

甲基丙二酸血症合并心血管疾病的报道逐渐增加。齐艳华等[1]曾报道MMA合并高同型半胱氨酸血症患儿中心血管受累情况，其中有心律失常、高血压、肺动脉高压等。本研究中1例患儿入院首发症状是气促、呼吸困难，初步诊断是肺炎合并心力衰竭，心脏彩超示三尖瓣重度反流并肺动脉高压，由于该患儿运动发育落后，行尿有机酸筛查确诊MMA，同时合并高半胱氨酸血症，在给予降低肺动脉高压及改善心功能等治疗的同时，给予负荷量的维生素B12等治疗，半年后该患儿心脏彩超示三尖瓣反流及肺动脉高压消失。MMA合并肺动脉高压等心血管系统受累的发病机制尚不明确，可能与高半胱氨酸血症有关。半胱氨酸水平升高与心脑血管疾病有密切联系，高半胱氨酸血症是外周血管病变、冠心病和脑血管病变的危险因素[2]。Prada 等[3]曾报道3例MMA分别合并心包积液及左心功能低下，主动脉瓣狭窄及心肌病，扩张性心肌病；3例患儿在长期规范治疗中，甚至1例在肾移植后，病情均有缓解，但仍因合并心血管系统疾病，病情恶化而死亡。由此可见，MMA合并心血管系统受累可能会引起疾病迅速恶化致突然死亡，在PICU危重患儿中，部分是以心肌病、心肌炎、心力衰竭、呼吸窘迫等收住院，如果同时伴有嗜睡、智力运动发育落后、抽搐、代谢性酸中毒等MMA临床表现之一的，建议及时行尿有机酸代谢病筛查。

皮肤黏膜损害是遗传代谢病的常见症状之一[4]，其原因可能与代谢障碍、营养不良有关。甲基丙二酸血症的皮肤损害表现为皮肤脱屑、烫伤样皮肤、慢性腔口周围皮肤炎症等，是MMA的少见临床表现，机制可能与酶缺乏或限制蛋白的摄入有关[5]。有报道皮肤损害有光敏性皮炎、皮肤大理石样花纹，考虑与高同型半胱氨酸血症的血管损害有关[6]。如果MMA患儿给予不含蛋氨酸的特殊奶粉，过度限制蛋氨酸摄入，造成蛋氨酸缺乏，亦可造成皮肤损害，如肠源性肢端皮炎样皮疹[7，8]。本研究发现，部分MMA患儿有特殊皮肤大理石样网状花纹，不规则色素沉着，同时合并高同型半胱氨酸血症。对于原因不明的皮肤黏膜损害者，如果同时有神经系统、消化系统、呼吸系统等其他损害，需注意及时行尿有机酸代谢病筛查。

MMA引起的神经系统损害常累及基底节，亦可引起弥漫性脑白质病变、脑积水等。本研究中脑积水5例，Dandy-walker畸形2例，大脑发育不良2例，基底节异常信号1例，蛛网膜下腔增宽5例，脑白质低密度6例。其中1例住院前2月因生长发育迟缓行头颅CT检查无脑积水，因头围增大，生长发育持续倒退，复查头颅CT示脑室扩张，并逐渐加重，住院后发现患儿有明显的皮肤大理石样花纹，遂进行尿有机酸代谢病筛查后确诊MMA。提示对脑积水患儿，结合临床症状，必要时可进行尿有机酸代谢病筛查，以免漏诊。

本研究检查血维生素B12浓度2例，1例正常，1例浓度增高（＞2 000ng/L）。对于维生素B12升高者，临床仍给予负荷量维生素B12治疗，经复查尿有机酸检测示患儿尿甲基丙二酸排泄量明显下降，临床症状好转，此例患儿为维生素B12有效型。生物素是羧化酶的辅酶，参与碳水化合物、蛋白质和脂肪三大营养物质的代谢，羧化酶合成酶催化生物素与羧化酶合成有功能的羧化酶，羧化酶合成酶缺乏症患者体内生物素水平正常，但是对生物素需求量显著提高，导致相对缺乏[4]。推测MMA患者因为甲基丙二酰辅酶A变位酶酶蛋白（mut）缺陷及其辅酶钴胺素（维生素B12）代谢缺陷，故需求更高水平的维生素B12，致使甲基丙二酰辅酶A在mut和维生素B12的作用下，生成琥珀酰辅酶A，参与三羧酸循环。由于对MMA患者体内维生素B12浓度认识不足，本组病例维生素B12的检测不全，未能提供更多资料。MMA患者体内维生素B12的浓度是否正常、增加或降低，及其机制有待进一步探讨。

有机酸血症患儿在间歇期可无症状或症状轻微，在某种诱因刺激下出现急性严重代谢紊乱，起病急，病情重，病死率高，即所谓的“代谢危象”[9]。MMA多发生于新生儿期及婴儿期，多以急性危象发作起病，来势凶猛，诊治不及时常危及生命，以严重低血糖、酸碱平衡电解质紊乱、高氨血症、脏器功能衰竭为多见。引起代谢危象的机制主要有两种：小分子毒物蓄积和能量产生严重不足。发病时间早晚和严重程度取决于有毒产物蓄积或能量缺乏的程度，发病年龄越早，病情越重，病死率越高，是不明原因危重儿死亡的重要原因之一[9]。本研究中21例患儿均来自PICU，患儿的生命体征危象主要表现为喂养困难、嗜睡、反复惊厥发作、呼吸节律改变、高氨血症、贫血及血小板减少等。PICU医师面对此类存在代谢危象的MMA高危患儿，除进行常规的血常规、生化、血气分析、血氨、乳酸等测定外，还需行尿有机酸代谢病筛查协助诊断。

本研究中，在158例送检病例中，3例尿中甲基丙二酸排泄量轻微升高，此情况可见于维生素B12缺乏、轻度甲基丙二酸血症、线粒体疾病或肝功能损伤引起的继发性改变。对此类患儿，可进行MMA基因检查，从而协助诊断MMA，并可通过基因检查判断维生素B12治疗是否有效。

综上所述，MMA患儿临床表现无特异性，病情轻重不同，多表现为神经、消化、呼吸、心血管、皮肤等系统的损害。儿科医师特别是PICU医师需提高对MMA的认识，及时筛选高危患者作尿有机酸代谢病筛查，从而早期诊断及治疗，改善预后。

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Clinical analysis of methylmalonic acidemia in 21 children

LI fan, QIAO Junying, ZHAO Jianchuang, HUANG Xianjie,

WANG Na
(Department of Pediatric Intensive Care Unit, The Third Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450052, Henan, China)

ObjectiveTo explore the clinical features of methylmalonic acidemia (MMA) in children admitted to the pediatric intensive care unit, to help improve our understanding of MMA.MethodsThe clinical data of 21 patients with MMA admitted to our PICU from December 2012 to August 2016 were analyzed. Diagnosis were con fi rmed by gas chromatographymass spectrometry, GC/MS.Resultstwenty-four of 158 suspected cases were con fi rmed as having organic acidemia diseases including 21 cases of MMA, one case of propionic acidemia, one case of urea cycle disorders, and one case of glutaric acidemia. The main clinical manifestations were feeding dif fi culty, malnutrition (13 cases), developmental retardation (12 cases), lethargy (10 cases), tricuspid severe re fl ux and pulmonary hypertension (1 case), hydrocephaly (5 cases), muscular dystonia (three cases with hypertonia, and four with hypotonia), convulsion (7 cases), apnea, sobbing respiration (10 cases), chromatosis (6 cases), anemia (13 cases), edema (6 cases), thrombocytopenia (6 cases), hematuria and proteinuria (2 cases). Five cases gave up therapy before diagnosis was made. Sixteen cases received the treatment with Vitamin B12 and supplementation of L-carnitine. Seven cases gave up after treatment without effect or deterioration of condition. Eight cases were vitamin B12-responsive, and one case was vitamin B12-nonresponsive. The follow-up for a period ranging from three months to two years, among eight vitamin B12-responsive cases, 6 cases showed a favorable outcome with apparent improvement, one case had no symptom and one patient died from severe pneumonia. Vitamin B12-nonresponsive case was still alive.ConclusionsThe clinical manifestations of MMA are non-speci fi c. Urine organic acid analysis is critical to early diagnosis of MMA in high-risk patients. Timely diagnosis and appropriate long-term treatment are essential to improve the prognosis of the disease.

methylmalonic acidemia; vitamin B12; urine organic acid analysis

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.05.009

2016-10-18）

（本文编辑：梁 华）

李凡 电子信箱：xiaopingguoapple@163.com