儿童EB病毒感染伴面瘫1例报告并文献复习

朱其国陈競芳林小辛林建成俞 蕙朱启镕沈 军

1.厦门市儿童医院（福建厦门 361006）；2.复旦大学附属儿科医院感染传染科（上海 201102）

儿童EB病毒感染伴面瘫1例报告并文献复习

朱其国1陈競芳1林小辛1林建成1俞 蕙2朱启镕2沈 军2

1.厦门市儿童医院（福建厦门 361006）；2.复旦大学附属儿科医院感染传染科（上海 201102）

目的探讨EB病毒感染伴面瘫患儿的治疗。方法回顾分析1例临床和实验室确诊EB病毒感染伴面瘫患儿的临床资料，并复习相关文献。结果患儿，男，2岁，因发热伴口角歪斜4天入院。入院后血清学及聚合酶链反应法确诊存在EB病毒感染及病毒血症，予阿昔洛韦治疗。患儿面瘫症状在14天后完全消失，EB病毒血症消失，短期随访未有复发。文献分析显示，对存在病毒血症的EB病毒急性感染伴面瘫患儿予阿昔洛韦抗病毒治疗证据仍有限。结论面瘫伴EB病毒血症，抗病毒治疗可能有益。

EB病毒； 面瘫； 阿昔洛韦； 治疗； 儿童

EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）是一种常见的人类疱疹病毒，是传染性单核细胞增多症（简称传单，infectious mononucleosis, IM）的主要病因，至成人时期约有90%～95%的人已经被感染。EBV在婴幼儿感染可导致中枢神经系统并发症，包括无菌性脑膜炎、脑炎、脊髓炎、视神经炎、颅神经麻痹、格林-巴利综合征[1-3]。EBV在儿童患者中导致面神经麻痹（面瘫）在国内外少有报道[4,5]。现报告1例急性EBV感染并发面瘫的儿童病例，并进行文献复习。

1 临床资料

2岁男孩，2016年6月8日因“发热伴口角歪斜4天”收住厦门市儿童医院。入院体格检查：精神状态良好，全身未见皮疹，双眼睑略有浮肿，颈部淋巴结轻度肿大，扁桃体Ⅱ度肿大伴白色分泌物，口腔未见疱疹，心、肺无殊，肝、脾无明显肿大，双下肢未见浮肿,右侧前额运动减少、眉略下垂、闭眼困难、鼻唇沟消失,嘴角偏向左侧。实验室检查：外周血白细胞总数14.69×109/L，淋巴细胞60.7%，中性粒细胞29.1%，C反应蛋白＜1 mg/L，外周血涂片淋巴细胞70%，中性粒细胞20%，异常淋巴细胞10%；谷氨酸转氨酶16 U/L，天冬氨酸转氨酶30 U/L，乳酸脱氢酶352 U/L，血沉46 mm/h，α羟丁酸脱氢酶342 U/L，肌酸激酶同功酶21 U/L，肌酸激酶21 U/L。EBV血清学抗体：抗病毒衣壳IgM抗体（VCA-IgM）阳性，抗病毒衣壳抗体IgG（VCA-IgG）阳性，抗早期抗原抗体IgG（EA-IgG）阴性，抗核抗原抗体IgG（NA-IgG）阴性；血浆EBV-DNA阳性，血浆CMV-DNA阴性，CMV-IgM抗体阳性。单纯疱疹病毒Ⅰ型和Ⅱ性血清IgM抗体均阴性。五官科会诊除外中耳炎。家属拒绝头颅CT和腰椎穿刺检查。脑电图正常。

入院后予以阿昔洛韦每次5 mg/kg，q8h静脉给药治疗，入院第3天起患儿体温恢复正常，之后针灸辅助治疗，面瘫逐渐好转，静脉用药7天后，于2016年6月19日出院，出院后继续口服阿昔洛韦治疗1周，每周门诊随访，出院1周后复查血浆EBV-DNA阴性。出院后随访6周，面瘫症状全部消失，外周血象均正常。

2 讨论

EBV首次感染可表现为IM，发热、渗出性咽炎扁桃体炎、淋巴结肿大、肝脾肿大、皮疹和异型淋巴细胞为主要表现。部分患儿可有中枢神经系统、血液系统并发症，由于存在病毒血症，亦可有肺炎、心肌炎和睾丸炎等表达病毒受体的组织脏器受累。由于潜伏期长达30～50天，且在既往感染者唾液中EBV长期排毒，患者的具体传染源很难确定。临床主要依赖EBV血清学检测结果，尤其VCA-IgM阳性提示存在近期感染[6]，而血液、脑脊液、肺泡灌洗液等中聚合酶链反应（PCR）法检测到EBV-DNA，则作为主要的诊断和治疗依据之一。抗病毒药物，如阿昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦在体外实验有抗病毒活性，但由于在细胞内存在潜伏的病毒基因扩增，阿昔洛韦在IM和淋巴细胞增生综合征中治疗未有明确有效价值[1]。对于EBV感染复制活动期，如存在持续发热等临床症状伴有病毒血症的患儿，理论上可首选阿昔洛韦治疗。尽管阿昔洛韦对潜伏性EBV感染和IM临床改善可能没有作用，但口服或者静脉使用阿昔洛韦确实可以抑制线性EBVDNA复制而短期内降低口咽部病毒载量[7-9]。不能轻易否定阿昔洛韦对EBV病毒血症的可能有益作用，阿昔洛韦在人体内病毒血症期的抗病毒研究未见报道，但有研究发现肾器官捐献者术前口服缬更昔洛韦14天可能减少移植后受体的CMV和EBV病毒血症的发生，提示抗病毒治疗可能有利于病毒血症的减少[10]。在5岁以下儿童，可能更易有EBV病毒血症的存在[11]，理论上更易有EBV中枢感染。对伴有中枢神经系统累及的IM患儿，笔者认为可借鉴单纯疱疹性脑炎和水痘带状疱疹病毒脑炎，使用静脉阿昔洛韦治疗[12]。本例患儿有发热、扁桃体肿大伴白色分泌物、眼睑浮肿、浅表淋巴结肿大，肝脾无明显肿大，虽CMV-IgM阳性，但血CMV-DNA阴性，提示近期有CMV感染，但无CMV病毒血症，且国内未见有CMV感染导致面瘫报道，故本例患儿临床考虑存在EBV急性初次感染及病毒血症，且由于伴有面神经炎症，临床予以阿昔洛韦治疗，临床症状在治疗14天后完全消失。

儿童获得性面神经麻痹最常见的病因是急性中耳炎。其他常见的病因国外报道有莱姆病，水痘-带状疱疹病毒、柯萨奇病毒、EBV、CMV感染等。约有一半的儿童获得性面神经麻痹未能找到具体原因，称为特发性面神经麻痹Bell麻痹。对体征不典型，怀疑病因为慢性中耳炎、急性乳突炎、颞骨外伤或肿瘤，疾病进展缓慢并超过3周，6个月时仍无改善，在UpToDate中推荐完善影像学检查，对于脑神经麻痹患儿，当临床怀疑存在脑膜炎时，推荐进行腰椎穿刺[13]。由于担心头颅CT放射影响及腰穿风险，本例患儿家属未同意完成检查，脑电图结果不支持存在明显脑炎。对于特发性获得性面瘫（即Bell麻痹），治疗选择包括糖皮质激素联合或不联合抗病毒药物，但EBV导致的面瘫治疗目前未有明确参考资料。中医针灸在急性期后治疗周围性面瘫有一定的效果[14]。

由于儿童期病毒性脑炎主要为RNA病毒，尤其是肠道病毒为主，但临床缺乏有明确抗病毒作用的药物。DNA病毒，尤其是疱疹病毒，包括单纯疱疹病毒（HSV）、EBV、CMV和水痘带状疱疹病毒（VZV）等，阿昔洛韦和更昔洛韦有一定的抗病毒作用，也是美国儿科感染协会（IDSA）制定的病毒性脑炎治疗指南中经验性治疗使用更昔洛韦的原因[12]。EBV脑炎在我国儿童中的发生率及在病毒性脑炎中的地位尚未明确，国外有一项10年的前瞻性研究发现，在儿童病毒性脑炎中有10%的病例由EBV感染所致[15]。理论上，EBV作为在人类广泛长期流行的“成功病毒”，EBV脑炎在我国儿童应该也有一定的比率。

此外，由于面神经的解剖结构和功能复杂，易发生多种神经系统病变，具体取决于病变的位置。由病毒感染导致面神经麻痹可能不一定存在病毒性脑炎，是否因此经验性使用抗病毒治疗及治疗药物的选择，有待于更多的循证依据。对伴或不伴有EBV脑炎的面神经麻痹患儿是否需要治疗，在2015年出版的第30版RED BOOK中亦未提及[1]。

在抗病毒药物选择上，阿昔洛韦被广泛用于治疗疱疹病毒感染，特别是HSV和VZV感染。阿昔洛韦通过病毒编码的胸苷激酶转换为单磷酸阿昔洛韦，随后单磷酸衍生物被细胞酶转换为三磷酸阿昔洛韦，三磷酸阿昔洛韦作为三磷酸脱氧鸟苷（dGTP）的类似物竞争性地抑制病毒DNA聚合酶，产生抗病毒作用。伐昔洛韦作为阿昔洛韦的前体药物，可用于HSV-1，HSV-2、VZV和EBV感染，但需要注意的是，CMV基因组未编码胸苷激酶，伐昔洛韦不能用于CMV治疗。更昔洛韦常被用于抗CMV感染，但更昔洛韦比阿昔洛韦的毒性更强，特别是在骨髓抑制（贫血、白细胞减少和/或血小板减少），对更昔洛韦治疗的患者需要血液学监测。另有西多福韦，由于该药物不能穿过血脑屏障，在中枢神经系统感染的患者中不能用西多福韦替代阿昔洛韦。此外需要注意的是，有关阿昔洛韦的前体药物伐昔洛韦，以及喷昔洛韦的前体药物泛昔洛韦，对阿昔洛韦耐药的HSV分离株，也对伐昔洛韦、泛昔洛韦和喷昔洛韦耐药。

从人体遗传背景方面研究EBV感染致病性，已有的研究发现，宿主存在SH2DIA等基因缺陷，是导致慢性EBV感染的可能易感因素。EBV中枢感染及颅神经受累患儿，是否具有类似的基因易感性特点，也有待于进一步的研究。

需要特别提出的是，本例患儿存在面瘫、急性EBV感染和EBV病毒血症，经阿昔洛韦抗病毒治疗14天，临床获得痊愈。虽仅凭此提出EB病毒合并面瘫使用阿昔洛韦抗病毒治疗的观点，存在明显的局限性和风险性，但对全国儿童EB病毒感染协作组将来进一步完善关于儿童主要非肿瘤性EB病毒感染诊疗建议[16]，可能有一定的益处。由于缺乏病理学依据，导致面神经麻痹的病原学是从临床存在EBV病毒血症进行的推测。EBV病毒血症存在自限性，病毒血症的消失是否与阿昔洛韦治疗有关，亦不能完全确定。还有待今后更好的研究和循证依据的获得。

[1]American Academy of Pediatrics.Red book [M]. 30th ed.USA: ELK Grove Village,IL, 2015, 336-340.

[2]Clinical manifestations and treatment of Epstein-Barr virus infection [DB/OL]. https://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-and-treatment-of-epstein-barr-virusinfection

[3]Communal C, Filleron A, Baron-Joly S, et al. Pediatric miller fsher syndrome complicating an Epstein-Barr virus infection[J]. Pediatr Neurol, 2016, 63: 73-75.

[4]李中跃,楼金玕,陈洁.儿童EB病毒感染首发症状及相关疾病谱分析[J].中华儿科杂志, 2004, 42(1): 20-20.

[5]Long CM, Kerschner JE. Parotid mass: Epstein-Barr virus and facial paralysis [J]. Int J Pediatr Otorhinolaryngol, 2001,59(2): 143-146.

[6]Nystad TW, Myrmel H. Prevalence of primary versus reactivated Epstein-Barr virus infection in patients with VCA IgG-, VCA IgM-and EBNA-1-antibodies and suspected infectious mononucleosis [J]. J Clin Virol, 2007, 38(4):292-297.

[7]Tynell E, Aurelius E, Brandell A, et al. Acyclovir and prednisolone treatment of acute infectious mononucleosis:a multicenter, double-blind, placebo-controlled study [J]. J Infect Dis, 1996, 174(2): 324-331.

[8]van der Horst C, Joncas J, Ahronheim G, et al. Lack of effect of peroral acyclovir for the treatment of acute infectious mononucleosis [J]. J Infect Dis, 1991, 164(4): 788-792.

[9]Torre D, Tambini R. Acyclovir for treatment of infectious mononucleosis: a meta-analysis [J]. Scand J Infect Dis, 1999,31(6): 543-547.

[10]Verghese PS, Schmeling DO, Knight JA, et al. Valganciclovir administration to kidney donors to reduce the burden of cytomegalovirus and Epstein-Barr virus transmission during transplantation [J]. Transplantation, 2015, 99(6): 1186-1191.

[11]Masakhwe C, Ochanda H, Nyakoe N, et al. Frequency of Epstein - Barr virus in patients presenting with acute febrile illness in Kenya [J]. PLoS One, 2016, 11(5): e0155308.

[12]Tunkel AR, Glaser CA, Bloch KC, et al. The management of encephalitis: clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America [J]. Clin Infect Dis, 2008, 47(3):303-327.

[13]Geller TJ. Facial nerve palsy in children [DB/OL].(2016-04-18) [2016-10-12]https://www.uptodate.com/contents/facialnerve-palsy-in-children.

[14]王声强,白亚平,王子臣. 周围性面神经麻痹的临床评估及疗效判定标准方案(草案) [J]. 中国针灸, 2006, 26(11):829-832.

[15]Doja A, Bitnun A, Jones EL, et al. Pediatric Epstein-Barr virus-associated encephalitis: 10-year review [J]. J Child Neurol, 2006, 21(5): 385-391.

[16]中华医学会儿科学分会感染学组,全国儿童EB病毒感染协作组. 儿童主要非肿瘤性EB病毒感染相关疾病的诊断和治疗原则建议[J]. 中华儿科杂志, 2016, 54(8): 563-568.

EB virus infection with facial paralysis in children: a case report and literature review

ZHU Qiguo1, CHEN Jingfang1,LIN Xiaoxin1, LIN Jiancheng1, YU Hui2, ZHU Qirong2, SHEN Jun2(1. Xiamen Children's Hospital, Xiamen 361006, Fujian,China; 2. Department of Infectious Diseases, Children's Hospital of Fudan University, Shanghai 201102, China)

ObjectiveTo explore the treatment of children with EB virus infection accompanied by facial paralysis.MethodThe clinical data of a child with EB virus infection accompanied by facial paralysis was analyzed retrospectively,and the related literature were reviewed.ResultsA 2-year-old boy was admitted to hospital due to fever and mouth askew for 4 days. After admission, he was confrmed to have EB virus infection and viremia by serology and polymerase chain reaction,and then treated with acyclovir. The symptoms of facial paralysis and EB viremia disappeared completely 14 days after antiviral treatment. There was no recurrence in the short-term follow-up. Interestingly, the literature analysis shows that there is still limited evidence for the antiviral treatment by acyclovir in children with acute infection of EB virus associated with facial paralysis.ConclusionAntiviral treatment may be benefcial to EB viremia with facial paralysis.

EB virus; facial paralysis; acyclovir; treatment; child

2016-10-28）

（本文编辑：梁 华）

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.07.010

沈军 电子信箱: echoshen11@163.com