儿童药物超敏反应综合征22例临床分析

刘 聪 许红梅 谭利平 杨 林

重庆医科大学附属儿童医院 儿童发育疾病研究教育部重点实验室 儿科学重庆市重点实验室重庆市儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地（重庆 400014）

儿童药物超敏反应综合征22例临床分析

刘 聪 许红梅 谭利平 杨 林

重庆医科大学附属儿童医院 儿童发育疾病研究教育部重点实验室 儿科学重庆市重点实验室重庆市儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地（重庆 400014）

目的分析儿童药物超敏反应综合征（DIHS）临床诊断及治疗。方法回顾分析22例DIHS患儿的致敏药物、临床表现、实验室检查、治疗效果、并发症及预后。结果22例患儿均有用药史并出现发热，90.9%患儿的皮疹表现为麻疹样红斑，肝脏受累占90.9%，肾损害占18.2%，浅表淋巴结肿大占54.5%，嗜酸粒细胞增多占36.4%。严重的合并症包括自身免疫性溶血性贫血1例，转氨酶升高10倍以上3例，合并肝衰竭、肝性脑病、多脏器衰竭死亡1例。治疗主要为系统使用糖皮质激素及丙种球蛋白，必要时可联合血浆置换。结论儿童DIHS 潜伏期长，皮损形态以麻疹样皮疹为主，脏器受累多以肝脏为主，仅部分可合并嗜酸性粒细胞增多。糖皮质激素治疗有效。

药物超敏反应综合征； 发热； 肝功能损害； 糖皮质激素

药物超敏反应综合征（drug-induced hypersensitivity syndrome，DIHS）为重症药疹之一，其临床表现为突然发生的泛发性皮肤损害，伴发热、淋巴结肿大、嗜酸性粒细胞增多以及多脏器受损等特征。很多药物都可引起这种疾病，常见药物包括抗惊厥药、抗微生物药、非甾体类消炎药（non-steroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs)、别嘌呤醇、生物制剂和柳氮磺胺吡啶等[1-3]。其发生机制尚不清楚。目前认为DIHS是病毒感染相关的、CD8+T细胞介导的、由毒性代谢产物作用于具有遗传易感性的个体引起的一种迟发型超敏反应［2］。DIHS是一种起病隐匿、潜伏期较长、病情复杂，可引起多脏器功能损害而致高病死率的特殊类型的药物反应，早期识别及降低病死率是临床医师面临的棘手问题。现将重庆医科大学附属儿童医院收治的22例儿童DIHS患者临床资料分析报告如下。

1 临床资料

收集重庆医科大学附属儿童医院2009年1月至2015年12月诊治的22例DIHS住院患儿的临床资料。DIHS诊断标准［3，4］：①使用过可疑致敏药物；②发疹急；③发热超过38℃；④≥2 个部位淋巴结增大；⑤≥1 个内脏器官受累；⑥血细胞计数异常，淋巴细胞升高或降低、嗜酸性粒细胞升高或血小板降低。确诊需符合≥3 条。

2 2例患儿中，男9例、女1 3例，平均年龄（6.12±4.09）岁（5个月～13岁），潜伏期平均（2.8±1.3）周（2～5周）。16例致敏药物明确，包括抗癫痫药物苯巴比妥6例，拉莫三嗪3例，解热镇痛药3例，抗生素3例，巯嘌呤1例；病因不明确的6例中，2例混合使用了2种抗癫痫药物，3例同时使用了2类以上药物，1例病因不明。原发病为癫痫11例，均因使用抗癫痫药物而引起，其中苯巴比妥居多；白血病2例，1例因使用巯嘌呤致敏，1例由化疗药物和抗生素混合使用所致；其余多因肺炎或脓毒血症使用解热镇痛药及抗生素等致敏。以皮疹为首发症状者1例，以发热为首发者2例，皮疹及发热同时出现者19例。皮损表现为麻疹样红斑型20例，合并大疱样皮疹2例，剥脱性皮疹1例，红皮病型1例。22例患儿住院期间均有持续的中、高度发热，13例（59.1%）出现肝脏增大，12例（54.5%）出现浅表淋巴结肿大。首诊科室: 神经科9例，呼吸科3例，皮肤科2例，血液科2例，肾内科1例，全科5例，有10例在首诊时即明确诊断。

22例患儿中，血清谷氨酸转氨酶升高20例（90.9%），其中谷氨酸转氨酶超过正常上限10倍者4例；4例(18.2%) 出现肾功异常（BUN升高），其中1例合并Cr明显升高；8例（36.4%） 出现外周血嗜酸粒细胞增多；凝血功能异常6例（27.3%），其中PT延长4例，APTT延长1例，两者均延长1例。

确诊DIHS后立即停用可疑致敏药物，并予糖皮质激素治疗，其中20例予甲泼尼龙4～10 mg/(kg·d)，另外2例给予地塞米松0.5 mg/(kg·d)。所有患儿病情缓解并稳定后改为泼尼松1 mg/(kg·d)口服，并逐渐减量，疗程2周以上。同时予抗过敏、保护脏器功能及维持内环境稳定等对症支持治疗。其中13例同时联合人血静脉丙种球蛋白冲击治疗，0.4～1.0 g /(kg·d) ，用1～5 d。

22例患儿中，4例为严重DIHS，同时伴有多脏器功能损害予联合血浆置换，2例经血浆置换2次后痊愈出院，其中1例因肾功能不全，联合血液透析治疗1次；1例放弃治疗，1例病情重，进展快，伴发肝衰竭及肝性脑病，入院后积极予甲强龙、丙种球蛋白抑制免疫反应，并给予血浆置换2次，肝功能损害仍进行性加重，最终导致呼吸衰竭及多脏器功能衰竭死亡。20例好转出院，未随访；死亡2例。

2 讨论

DIHS常表现为应用致敏药物2～6周内，患者突然出现发热、皮肤损害、淋巴结肿大、血液学异常及多脏器受累等。DIHS发病机制复杂，许多环节尚不十分清楚，诊断及治疗也较为困难。流行病学调查发现，在服用抗癫痫药或磺胺类药物的个体中，DIHS发生率约为1/10 000～1/1 000［5］，其病死率却高达10%～20%［6］，是临床诊疗中的棘手问题之一。

本研究中儿童DIHS患者具备DIHS 的主要临床特点，但也有儿科的特殊性。文献报道，引发DIHS最为常见的药物是苯妥英钠、卡马西平和苯巴比妥类芳香族抗癫痫药［3］。本组患儿致敏药物中以抗惊厥药苯巴比妥钠最常见，其次是解热镇痛药物和抗生素，考虑与儿童疾病谱及用药特殊性有关。本研究显示，儿童DIHS具有一些自身的临床特征，其嗜酸性粒细胞升高比例较成人DIHS相对较少，而反复发热等感染中毒症状较突出，肝脏、淋巴结肿大比例相对较高，故容易误诊为传染性单核细胞增多症和脓毒症。

DIHS的治疗包括停用致敏药物，全身性糖皮质激素治疗及维持体内环境稳定、保护重要脏器等支持治疗，重症者可给予血浆置换或免疫抑制剂（如环孢素）治疗［7，8］。糖皮质激素具有强大的抗炎抗过敏等作用，可显著改善症状及实验室指标，推荐用于DIHS的治疗［1，8，9］，但其规范应用仍缺乏高质量的循征证据。法国皮肤病协会制定了基于脏器损害程度的DIHS治疗方案［10］：无损害脏器可予局部糖皮质激素使用；存在严重的损害（转氨酶＞5倍，肾损害，肺炎，噬血现象和强心剂使用），泼尼松1 mg/(kg·d)；危及生命的脏器损害（噬血伴骨髓衰竭、脑炎、重型肝炎、肾衰竭、呼吸衰竭），泼尼松及静脉用丙种球蛋白（IVIG） 2 g/kg，5天以上。本研究亦显示，早期足量糖皮质激素应用是DIHS治疗的核心，本组患儿使用甲基泼尼松龙4～10 mg/(kg·d)或地塞米松 0.5 mg/(kg·d)，取得了较好的效果。但缺乏统一标准，未来需要更多的前瞻性研究来明确。大剂量IVIG治疗也是一种安全有效的方法，有学者认为其可以迅速中和致敏抗体、并对抗人疱疹病毒-6感染（HHV-6）［11］还具有明显的抗炎和抗毒效应，尤其是有感染性疾病且合并有多脏器损害者。本组患儿中13例联合IVIG治疗预后较好。血浆置换可减少循环血液中的细胞因子水平和促使临床症状改善［12］，适用于重症患者，尤其是伴有糖皮质激素冲击相对禁忌症或者激素冲击疗法无效的重症DIHS患者，可联用IVIG。本组患儿中有4例联合血浆置换，脏器功能恢复及临床症状改善良好，2例痊愈出院。1例死亡患儿可能是原发严重感染，未能早期诊断，入院后虽积极干预，仍因病情快速进展伴发严重多脏器衰竭而死亡。

综上，DIHS在儿童中发病率低，但随着医务人员对其认识的深入，近些年有逐渐上升的趋势。DIHS具有起病隐匿、病情进展快、伴有多脏器损害等特点，且易与原发病特征重叠，误诊率高，故早期识别和及时停用致敏药物，给予激素、IVIG治疗，必要时予血浆置换是治疗本病和降低病死率的关键。

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Clinical analysis of drug hypersensitivity syndrome in 22 children

LIU Cong, XU Hongmei, TAN Liping, YANG Lin (Children's Hospital of Chongqing Medical University, Ministry of Education Key Laboratory of Child Development and Disorders, China International Science and Technology Cooperation Base of Child Development and Critical Disorders,Chongqing Key Laboratory of Pediatrics, Chongqing 400014, China)

ObjectiveTo analyze the clinical diagnosis and treatment of drug hypersensitivity syndrome (DIHS) in children.MethodThe allergenic drugs, clinical manifestations, laboratory examinations, treatment effects, complications and prognosis in 22 children with DIHS were analyzed retrospectively.ResultsAll 22 patients had a medication history and fever. Among them, 90.9% patients had erythema morbilliforme, 90.9% had liver damage, 18.2% had renal damage, 54.5% had superfcial lymph node enlargement and 36.4% had granulocytosis. Five patients had serious complications. One patient was complicated by autoimmune hemolytic anemia, 3 patients had transaminase elevated greater than 10 times and 1 patient died due to hepatic failure, hepatic encephalopathy and multiple organ failure. The treatment mainly included the use of glucocorticoid and gamma globulin, and, if necessary, plasma exchange.ConclusionThe incubation period of children with DIHS is long,and the skin lesions are mainly erythema morbilliforme. Most of the affected organs are mainly liver, and some of patients can be combined with eosinophilia. Glucocorticoid therapy is effective.

drug hypersensitivity syndrome; fever; hepatic function lesion; glucocorticoid

2016-12-18）

（本文编辑：梁 华）

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.07.012

杨林 电子信箱：yanglin20040397@163.com