肝内胆管癌的腹腔淋巴结清扫

黎蕴通 曾永毅

肝内胆管癌的腹腔淋巴结清扫

黎蕴通 曾永毅

肝内胆管癌； 淋巴结清扫； 腹腔

肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)是胆管上皮细胞起源的恶性肿瘤，是仅次于肝细胞癌的第2常见的肝脏原发恶性肿瘤。ICC在临床上较少见，但发病率和死亡率呈上升趋势[1]。ICC具有较高侵袭转移能力，预后较差，是临床较为棘手的肝脏恶性肿瘤。许多患者在发现ICC时常合并血管侵犯、周围神经侵犯、多发肝内转移或者肝外转移[2]。不能手术切除的ICC患者，5年生存率为5.0%～10.0%[1]。根治性切除仍是目前ICC最有效的治疗方法[2]，但即使是行根治术后的ICC患者，其术后的复发和远处转移率仍极高[3]。肝切除是ICC目前唯一较有效的治疗方法，但其手术方式选择及其对预后影响仍存在争议[4]。有学者认为，ICC患者存在较高的淋巴结转移率，并且难以被传统的影像学早期发现，因此，ICC手术过程中应常规行腹腔淋巴结清扫，而在大部分西方国家并没有常规进行淋巴结清扫[5]，其争议点是不同的手术方式是否能真正改善患者的预后。

一、腹腔淋巴结清扫的必要性

ICC与HCC(hepatocellular carcinoma)生物学行为不同，HCC的转移以肝内经门静脉血流播散转移为主[6]，而ICC转移方式主要以淋巴回流的形式向腹腔淋巴结转移及肝外脏器的直接浸润。在一项纳入7868例ICC患者的系统评价中[7]，可以看到ICC具有很高的血管侵犯(30.0%)、胆管侵犯(40.0%)和淋巴管侵犯率(45.0%)，在有行淋巴结清扫的患者中术后淋巴结病理阳性率达28.0%，提示ICC可能需要在肝原发灶切除的同时行腹腔淋巴结清扫[8]。

是否行腹腔淋巴结清扫主要取决于对患者预后的影响。目前对ICC的分期主要有以TNM分期为基础的分期：第七版 AJCC分期[9]、约翰霍普金斯大学的Nathan分期[10]、日本的Okabayashi分期[11]，日本肝癌研究组( LCSGJ)分期[12]，在这些分期中淋巴结转移均提示较差的分期。另一类为采用列线图方法建立的ICC术后预测模型，其能够更准确对患者进行个体化预测。目前主要有东方肝胆列线图[13]、Hyder列线图[14]。东方肝胆外科医院团队基于367例ICC肝切除资料建立的列线图显示CEA、CA19-9、肿瘤直径、肿瘤数目、血管侵犯、淋巴结转移以及直接侵犯和局部肝外转移为影响总体生存的主要因素。约翰霍普金斯大学Hyder团队，联合东西方13个中心，基于514例ICC肝切除资料，发现年龄、肿瘤直径、多发肿瘤、肝硬化、淋巴结转移和血管为影响生存的危险因素。

目前的各种ICC分期及预测模型，均涉及到淋巴结转移情况，而ICC术前诊断淋巴结转移是临床难题。有研究指出，术前CT评估淋巴结转移率的敏感性、特异性分别是35.0%～50.0%及77.0%～92.0%，诊断准确率为46.1%，MRI判断淋巴结转移的作用也有限[15-16]。术中行淋巴结清扫能更准确评价。

本中心近十年行淋巴结清扫的88例ICC患者中，其中36例术后淋巴结病理阳性，5年生存率及无瘤生存率分别为31.0%和22.4%，与文献报道的生存率情况相当。术后并发症发生率为22.7%，其中Clavien-Dindo Ⅲb和Ⅳ级发生率为3.4%，无围手术期死亡，严重并发症发生率低于既往文献报道。我们认为，鉴于术前诊断淋巴结转移的困难以及术后病理提示淋巴结的高转移率，常规淋巴结清扫术是合理的，提高淋巴结清扫手术技能可以避免术后严重并发症。淋巴结清扫术有利于对ICC进行精确的分期，对于淋巴结转移的ICC患者通常预后较差，术后应接受辅助治疗并监测病情变化。

二、腹腔淋巴结清扫的范围

虽然2016版NCCN指南已经提出，ICC手术中肝门部淋巴结清扫是合理的，但就是否常规行扩大淋巴结清扫或行扩大淋巴结清扫的指征仍存在争议[17]。Shimada等[18]引用胃癌淋巴结分组方法，将ICC的淋巴结引流分为3站：若肿瘤位于右肝，第一站为第12组淋巴结，第二站为7，8，9，13组淋巴结，第三站为 1，3，14，16组淋巴结；若肿瘤位于左肝，第一站为第1，3，12组淋巴结，第二站为第7，8，9，13组，第三站为第14，16组。淋巴结转移往往不会局限在第一站淋巴结，且扩大淋巴结切除范围手术时间更长，围手术期死亡率更高。Igami等[19]根据第七版TNM分期[20]，将淋巴结分为以下4组：肝十二指肠韧带内的肝门及胆总管周围淋巴结(H-LN)；肝总动脉周围和胰头上部后方淋巴结(P-LN)；沿胃小弯淋巴结(G-LN)；腹腔干及腹主动脉周围淋巴结(A-LN)。对61例ICC患者术后淋巴结转移情况进行统计，发现原发肿瘤位于左肝的ICC沿胃小弯淋巴结阳性率明显高于右肝，并发现胃小弯淋巴结及腹腔干及腹主动脉周围淋巴结转移的ICC手术患者总体生存情况与不能手术的ICC患者预后相似。Choi等[21]研究中报道了64例ICC患者，其中21例行常规淋巴结清扫(肝十二指肠韧带淋巴结)，30例行扩大淋巴结清扫(在常规肝十二指肠韧带区淋巴结清扫范围基础上扩大至肝总动脉周围淋巴结、胃左动脉及腹腔干淋巴结、胰头后方淋巴结、腹主动脉旁淋巴结)，其结果表明扩大淋巴结清扫并不能改善患者预后。有研究认为，对ICC位于右肝的患者，淋巴结清扫范围包括肝十二指肠韧带、肝总动脉、腹腔干淋巴结；而对ICC位于左肝的患者，还需进一步清扫小网膜及胃左动脉淋巴结[18]。

本中心结合目前另外两项研究的建议(Li等[22]和Shimada等[23])，对88例ICC患者行常规肝门部淋巴结清扫，若ICC位于左半肝或位于右肝的ICC累及左肝时，则进一步清扫胃小弯淋巴结，术后病理发现淋巴结转移率(40.9%)远高于血管侵犯率(12.5%)，对临床病理因素进一步进行Cox单因素及多因素分析发现，有血管侵犯、切缘阳性、有淋巴结侵犯为影响ICC术后生存的独立危险因素，但本中心研究以及既往其他中心的相关研究均存在根据术前、术中ICC患者的不同情况，选择性的决定术中是否行淋巴结清扫，难以避免的造成了术式选择上的偏倚，因此，需要进一步设计完善的随机对照(RCT)临床实验方案，得到更具有说服力的结论。

三、有待进一步探讨的问题

虽然淋巴结转移预示较差的预后已经成为共识，但是不同淋巴结转移数量以及不同区域的淋巴结转移是否有着不同的预后仍不明确，是否存在“前哨淋巴结”仍有待进一步探讨。NCCN指南指出，若术中探查发现肝门淋巴结以外的淋巴结转移，不建议手术治疗。因此，术中有必要常规行腹腔各组淋巴结冰冻活检，而扩大淋巴结清扫则能够更准确提供ICC患者淋巴结的信息。对淋巴结阳性患者建议行氟尿嘧啶化放疗或者以氟尿嘧啶或吉西他滨为基础的化疗，并定期进行影像学随访。但目前没有明确循证学证据的情况下，建议结合肿瘤部位、大小、分期及可疑淋巴结转移部位、数目等具体术中探查情况再决定是否行扩大清扫范围。

总体来说，根治性手术治疗仍然是唯一可能治愈 ICC 的治疗措施，但是如何有效改善ICC患者术后预后仍需要进一步探索。目前针对ICC患者淋巴结清扫的大多数为单中心回顾性研究，而且扩大淋巴结清扫研究数据大多来自日本学者，存在较大偏倚。因此，需要大样本多中心的RCT研究进一步解决目前的争议。目前随着对ICC认识的提高，对ICC治疗方案的共识越来越多，相信在不久的将来，随着临床大数据的进一步完善，将会有更合理更个体化的治疗方案。

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(本文编辑：杨泽平)

10.3969/j.issn.1005-6483.2017.06.005

福建省科技厅引导性资助项目(2015Y0056)

350025 福州，福建医科大学孟超肝胆医院

曾永毅，Email：lamp1973@medmail.com.cn

2017 -03-21)