胆囊癌外科治疗的挑战

李强

·专家笔谈·

胆囊癌外科治疗的挑战

李强

胆囊癌； 转移； 淋巴结； TNM分期； 联合脏器切除； 血管重建

胆囊癌是最常见的胆道系统恶性肿瘤，占胆系恶性肿瘤的80.0%～95.0%，在消化系统肿瘤中位居第6位[1]。世界各地的胆囊癌发病率差异较大，与地域和人种有关，拉美及亚洲地区发病率较高。近年来，我国胆囊癌发病率呈增高趋势，但整体预后没有明显改善。胆囊癌病程特点为不易早期发现且恶性程度高，诊断时中晚期比例较高，整体5年生存率在5.0%左右，中位生存期仅6个月[2]。目前，胆囊癌患者获得长期生存的唯一方法是获得根治性切除[3-5]，但在就诊时只有不超过25.0%的患者具备可切除性，并且近50.0%出现淋巴结转移[1]。目前，对胆囊癌治疗方式的选择尚缺乏统一认识。胆囊癌早期诊断率低，进展期治疗方式不统一，中晚期患者缺乏共识且有效的治疗手段，这些是胆囊癌治疗所面临的问题。

一、胆囊癌的病情评估

能否可以获得根治性的R0切除是胆囊癌患者获得长期生存的最有效的治疗手段。手术方式的选择应基于术前和术中评估确定的胆囊癌TNM分期。目前，广泛使用的是美国癌症联合委员会(AJCC)发布的第7版TNM分期[6]。2015年中华医学会外科分会胆道外科学组制订的《胆囊癌诊断和治疗指南(2015版)》参照了该分期系统并结合中国胆囊癌的生物学特点来规范我国胆囊癌的诊断和治疗[7]。在术前常规行腹部CT或MRI增强扫描来评价可切除性。依靠腹部CT及 MRI检查判断胆囊癌是否侵犯肝脏或邻近器官、是否有淋巴结转移和远处转移，从而做出基本的术前TNM分期，但是对于较低的T分期的辨别还需依靠术中快速冰冻切片病理和术后病理检查。尽管目前正电子发射计算机断层显像(PET-CT)在胆囊癌检查中的价值尚无定论，但一些近期的回顾性研究显示在部分可切除病例中，PET-CT可协助判断区域淋巴结和远处转移从而更准确地进行N、M分期。如果影像学发现存在可疑的肝内转移瘤、淋巴结转移或腹膜种植，可以在术前行诊断性腹腔镜探查。Butte等[8]认为，由于胆囊癌的腹腔种植转移风险较高，对于低分化、T3期及以上或者初次胆囊切除术切缘阳性的患者可以考虑行诊断性腹腔镜探查。一项409例胆囊癌的前瞻性研究显示，诊断性腹腔镜检查使55.9%的不可切除患者避免了开腹手术[9]。大多数出现黄疸的胆囊癌患者已经出现远处播散转移。这类患者很难获得根治性切除且R1切缘高达40.0%[10-11]，甚至获得R0切除的黄疸胆囊癌患者的中位无病生存期(DFS)也仅有6个月[12]。因此，一般认为术前出现黄疸的胆囊癌很难达到根治，应考虑以姑息治疗为主。在进行充分的术前检查和分期后，对适合手术的患者应积极手术探查，力争根治性R0切除。

二、胆囊癌的肝切除范围

由于肝脏与胆囊之间只有稀疏的结缔组织，并且胆囊壁缺乏黏膜肌层，肝脏的胆囊床面又无浆膜覆盖，造成胆囊肿瘤细胞在侵犯黏膜层后极易突破薄弱的固有肌层从而浸润至肝脏[13]。同时由于胆囊静脉的回流特点，胆囊癌可通过血行转移至肝Ⅳb、Ⅴ段的胆囊周围部分肝实质。这些胆囊解剖特点决定了肝脏是胆囊癌最常见的侵犯转移部位，主要表现为肝脏局部浸润和局限性肝内转移[13-14]。我们主张应根据不同的T分期确定肝切除范围，包括距胆囊床2 cm的肝楔形切除、肝Ⅳb+Ⅴ段切除、中肝或右三叶扩大切除。T1a期胆囊癌仅需单纯行胆囊切除术就可获得接近100%的长期生存，联合肝切除与不伴肝切除对照观察无差异，无需肝切除[15]。由于T1b期侵犯胆囊肌层，癌细胞可通过胆囊静脉回流入肝发生肝床面的微转移，单纯胆囊切除术已然不够，文献报道微转移距离肝床面不超过16 mm，因此，T1b期需要行距胆囊床2 cm以上的肝楔形切除术。T2期胆囊癌侵犯肌层周围结缔组织，仅行肝楔形切除术往往不能达到R0切除，应至少行肝Ⅳb+Ⅴ段切除术。T3期胆囊癌已突破浆膜层，可直接浸润胆囊床附近肝实质，或通过胆囊静脉和Glisson系统转移至肝内甚至整个右半肝，故应行右半肝或右三叶切除术，对累及的器官行联合切除以达到R0切除。对T4期胆囊癌，若未发生远处转移，研究表明行联合脏器切除血管重建的扩大根治术并达到R0切除可明显改善患者预后，肝切除范围应为右半肝切除或右三叶切除[16]。有文献表明，胆囊肿瘤位置与肝转移发生及预后明显相关，应结合肿瘤位置探讨肝切除必要性和范围。一项多中心研究发现，T2期胆囊癌中肿瘤位于胆囊腹膜面的患者预后要明显好于肝床面，后者的血管侵犯、神经侵犯和淋巴结转移率要明显高于前者，并且胆囊癌位于肝床面是T2期患者预后较差的独立危险因素[17]。韩国的一项最新研究显示，肿瘤部位可能影响胆囊癌的肝脏复发和转移，并认为单纯胆囊切除术联合淋巴结清扫有可能适合于肿瘤位于腹膜面的T2期胆囊癌[18]。

三、胆囊癌根治术的淋巴结清扫

胆囊癌根治术的淋巴结清扫显著影响胆囊癌预后[19]。T1a期局限于黏膜固有层，出现淋巴结转移的概率极低，往往不需常规行淋巴结清扫[6]。胆囊浆膜下层有丰富的淋巴管，肿瘤一旦突破该层面极易发生淋巴结转移，因此，淋巴结转移呈现出随T分期增高而增加的趋势，T1b、T2和T3的淋巴结受累比例可分别达到12.0%，31.0%和45.0%[20]。在一项2009年基于SEER数据库的研究中，与不进行淋巴结清扫比较，根治术联合淋巴结清扫明显改善了T1b和T2期患者的预后[19]。因此，NCCN指南推荐对T1b期及以上的胆囊癌必须常规行淋巴结清扫。

胆囊癌最常见的淋巴转移途径是经门静脉周淋巴结转移至腹主动脉和腔静脉淋巴结。NCCN指南指出应清扫肝门部、肝胃韧带及十二指肠后方淋巴结。美国肝胆胰协会(AHPBA)专家共识则认为，胆囊癌淋巴结清扫至肝十二指肠韧带范围就已足够。日本和西方学者推荐扩大淋巴结清扫范围。美国的一项纳入11 815例胆囊癌病例的回顾性研究显示，扩大淋巴结清扫能够明显改善患者预后[21]。Shirai等[22]利用注入染色剂绘制出了胆囊的淋巴回流途径并将胆囊淋巴结划分为3站。胆囊淋巴首先从胆囊开始沿胆囊管回流至胆总管周围淋巴结(第1站)，随后汇入胰头后上方、门静脉和肝动脉周淋巴结(第2站)，最后再汇入主动脉及腔静脉旁淋巴结(第3站)，研究显示，胆囊癌根治术应彻底清扫第一站及第2站淋巴结，扩大淋巴结清扫能给相当一部分淋巴结阳性患者带来生存获益。第7版AJCC分期将胆囊管、胆总管、肝动脉和门静脉周围淋巴结转移归为N1，腹主动脉、下腔静脉、腹腔干和肠系膜上动脉周围淋巴结归为 N2，如果出现 N2 淋巴结转移则被视为远处转移，其生物学评价等同于腹腔种植转移。多项研究表明，N1淋巴结转移的胆囊癌可通过根治性切除生存获益，但累及N2淋巴结的胆囊癌手术生存期明显下降[23-24]。胰头后上方淋巴结(13a组)被视为第1站和第2站淋巴结转移的临界，是胆囊癌淋巴结转移的特殊之处，T1b期胆囊癌就有可能出现13a组淋巴结转移[25]。根据2015年中华医学会外科学分会胆道外科学组发布的胆囊癌指南，术中应根据13a组和16组(腹主动脉旁)淋巴结的活检结果，选择行肝十二指肠韧带淋巴结清扫(12组、8组)或扩大淋巴结清扫术(12组、8组、9组和13组)。如果16组淋巴结活检结果阳性，则被视为远处转移(M1期)，不建议手术治疗[7]。多中心研究显示，高达26.0%的胆囊癌患者会出现腹主动脉及腔静脉旁淋巴结转移，这无疑降低了根治性手术带来的获益，术中应常规探查送检腹主动脉旁和下腔静脉旁淋巴结[23- 24]。关于术中淋巴结清扫的最低数目尚未明确，有学者报道需至少切检5枚淋巴结[26]。2015年，AHPBA专家共识提出胆囊癌根治术中应至少清扫6枚淋巴结[27]。此外，近年来也有学者提出阳性淋巴结数(positive lymph nodes count，PLNC)和淋巴结阳性率(lymph node ratio，LNR)用于评判淋巴结转移与预后的相关性，但其适用性尚存在争议[24，28]。

四、联合脏器切除和血管重建的胆囊癌扩大根治术

胆囊癌扩大根治术是指在切除原发灶的同时整块切除周围受累的脏器并进行彻底的淋巴结清扫，包括受累的肝脏、胰腺、十二指肠和结肠等，以及受累胆管和门静脉的切除重建。已有研究表明，对T3和T4期胆囊癌行联合脏器的扩大根治术并达到R0切除仍能改善患者预后。日本学者的研究发现T4N0～1M0期胆囊癌的根治性切除率可达到 65.8%，手术组患者5年生存率明显优于非手术组(13.7% 和 0，P<0.05)[16]。应根据患者全身情况、肿瘤局部情况以及外科医生的临床经验及医疗条件来综合考虑是否行胆囊癌扩大根治术。对于尚未发生远处转移，术中探查后认为有望达到R0切除者，应积极进行联合脏器切除和血管重建的胆囊癌扩大根治术，手术时同样遵循整块切除原则。根据需要选择相应的术式，包括胆囊癌根治术联合肝外胆管切除重建、联合门静脉切除重建、联合肝胰十二指肠切除和联合右半结肠切除等。

五、意外胆囊癌

随着检查技术的发展和腹腔镜胆囊切除术的推广，意外胆囊癌的诊断率不断提高。意外胆囊癌在腹腔镜胆囊切除术中的发生率为0.34%，而在开腹胆囊切除术中发生率为1.7%～2.3%。在同期胆囊癌的发生总数中，意外胆囊癌占20.0%～37.5%。NCCN指南分别对术中和术后发现胆囊癌给出了处理建议。对于术中意外胆囊癌，指南建议行标准胆囊癌根治术，即包括胆囊切除术、肝Ⅳb及Ⅴ段切除和肝门区淋巴结清扫。在胆囊切除术后病理检查发现的胆囊癌，T1a期行单纯胆囊切除术就可获得接近100%的长期生存率[15]，对于T1b期及以上的胆囊癌应根据T分期行二次根治或扩大根治手术。

六、结语

近年来，随着技术的进步和早期诊断率的提高，胆囊癌的治疗效果较前已有很大改善，但整体预后仍不满意。除了尽可能提高早期诊断率以外，更加规范地进行基于指南的个体化治疗是提高胆囊癌治疗效果的关键。目前，外科治疗是胆囊癌治疗的重中之重，通过准确的肿瘤分期和术前评估并制定合适的手术方式是整个胆囊癌治疗的核心，这不仅需要外科医生的努力，也需要病理和影像医师等多学科的协作。只有这样才能完成以外科为主的个体化综合治疗，外科治疗辅以有效的内科治疗是提高5年生存率的关键。

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(本文编辑：杨泽平)

10.3969/j.issn.1005-6483.2017.06.001

300060 天津医科大学肿瘤医院肝胆肿瘤科

李强，Email：liqiang4016@yahoo.com

2017-03-20)