维吾尔族、汉族先天性心脏病患者体外循环中肝素耐药性差异研究的新进展

苏少娟，王明明，何斌

（新疆医科大学，乌鲁木齐830054）

维吾尔族、汉族先天性心脏病患者体外循环中肝素耐药性差异研究的新进展

苏少娟，王明明，何斌

（新疆医科大学，乌鲁木齐830054）

体外循环（cardiopulmonary bypass,CPB）技术在心脏手术中的普遍应用使机体围术期可发生复杂的病理生理改变。维吾尔族、汉族先天性心脏病患者由于民族差异，CPB中肝素耐药性存在差异，影响凝血功能，引起术中或术后出血，甚至需要再次手术，严重影响其预后。通过近10年文献的复习，全面分析不同民族先天性心脏病患者CPB肝素耐药性差异的主要因素，探讨不同民族先天性心脏病患者CPB中肝素耐药性差异，提示不同民族先天性心脏病患者体外循环肝素剂量应个体化用药。

体外循环；先天性心脏病；肝素耐药性；不同民族

1 前言

先天性心脏病（congenital heart disease，CHD）是由于胎儿时期心脏和大血管发育异常或发育障碍，以及出生后应当退化的组织未全部退化所致的先天性畸形［1］。虽然体外循环技术的日益成熟使得CHD的心内直视手术越来越成熟，但是CHD患儿由于年龄、体质量及疾病等因素，导致围术期凝血功能异常及术后异常出血的发生率高［2］。安育林等［3］研究发现，CHD术后出血原因依次为：止血不彻底（40%）、肝素未完全中和（24%）、凝血物质减少（20%）和创伤（16%）。

2 背景

CHD的严重程度与其心血管畸形所致的血流动力学改变有关，CDH的主要临床表现为缺氧、发绀、气短、发育迟缓等，心血管若存在严重的畸形，将会使小儿生命健康与生长发育受到显著影响。有国内学者研究表明，有多种原因能引起CHD患病率的差异，其中由于人种、地域、环境等的差异可能会引起CHD发病率的不同。维吾尔族是新疆少数民族的主体民族，已有多位学者研究成果初步提示，维吾尔族是多族经过一千多年的不断融合演变而成的［4-5］。有考古学家研究显示，新疆自古以来就是多民族、多种民族混居的地方，人种组成比较复杂［6-7］。维吾尔族的先民丁零、铁勒、高车和回纥人（后称回鹘人）曾先后融合了漠北草原和中亚人种，属于不同语系和人种的古代部族，最后形成现代的维吾尔族。所以，维吾尔族更接近西方人种，如白种、欧罗巴人种、高加索人种及混血人种，具有一定的特殊性。国外学者研究发现，FV基因的多态性在高加索人群中是最常见的遗传性易栓缺陷［8］。对亚洲与非洲国家人群的研究发现，FⅤ基因多态性在亚洲人群与非洲黑人人群中极为罕见［9］。同时，有报道称凝血因子Ⅶ的基因多态性是欧洲人比亚洲人更易形成血栓的重要因素［10］。由此可见，维吾尔族患者较汉族其凝血因子易发生多态性改变，从而影响其凝血功能。

3 体外循环

在1953年5月John Gibbon首次将体外循环技术成功运用在房间隔缺损手术的100多年前，法国物理学家Gal⁃lois就已经构思出体外循环装置，当时困扰着Gallois和其他之前的体外循环开发者们的就是深奥的凝血系统的激活后导致的血管和循环通路的凝血和血栓的形成。1955年Mayo医学中心使用人工氧合器取得了空前的成功后，体外循环技术就得到了广泛的推广运用。体外循环的基本原理是利用血泵和人工肺替代心脏和肺脏，维持心脏停搏期间的气体交换和血液的全身供应。由于体外循环在心脏手术中广泛的应用，机体围术期可发生复杂的病理生理改变，特别是对机体凝血功能的影响尤为显著。在生理情况下，凝血、抗凝和抗纤溶3个系统是处于动态平衡之中，但是体外循环过程中机体处于非生理状态，常因全身的肝素化、血液的稀释、体外循环管路的凝血激活、凝血因子、纤维蛋白原及血小板的消耗、低温、血制品输注及手术创伤等导致术后患者凝血功能紊乱。有效地实施全身肝素抗凝是保证心脏手术顺利完成的前提条件，心脏手术围术期肝素抗凝管理是决定心脏手术成功的关键环节之一。

4 肝素

肝素是体外循环手术使用最广泛的抗凝剂，是由氨基葡萄糖、葡萄糖醛酸和硫酸酯聚合的酸性黏多糖，含有许多凝血活性所必需的酸性基因，具有安全、起效快、效果确切、可逆性好等优点。肝素抗凝的主要机制：（1）肝素与抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）结合，使抗凝血酶Ⅲ与凝血酶的结合力增强100倍，对FⅫa、FXIa、FXa、FⅨa的抑制作用也大大增强，并封闭这些酶的活性中心，使其呈现不可逆性来阻断这些因子的凝血作用；（2）肝素与肝素辅助因子Ⅱ结合后，肝素辅助因子Ⅱ灭活凝血酶的速度可加快1 000倍［11］，从而起到抗凝作用；（3）肝素也可刺激血管内皮细胞大量释放组织因子途径抑制物（TFPl）和其他抗凝物质来抑制凝血过程；（4）肝素还可促进纤维蛋白对凝血酶的吸附，抑制血小板的黏附和聚集，并影响凝血过程的每一步，使凝血时间、全血激活凝血时间、凝血酶时间及凝血酶原时间延长。目前，临床上均经验性采用3～4 U·kg-1·h-1肝素剂量进行抗凝，激活全血凝固时间（ACT）> 480 s方可进行体外循环，但是大多数患者激活全血凝固时间远大于480 s，有些甚至>999 s，完全处于过度抗凝的状态，因此易导致术后出血、二次手术或死亡风险的增加［12］。为了避免患者体内抗凝过量，进行标准肝素抗凝治疗是临床主要的抗凝方式。给予首次肝素化剂量后，激活全血凝固时间未能达到预期水平（>480 s）即为肝素耐药［13］。临床上心肺转流期间激活全血凝固时间未能达到预期水平是不符合抗凝标准的，将可能导致凝血因子的消耗和术后出血。

5 小结

新疆维吾尔族的遗传基因与汉族相差甚大，即民族起源、基因遗传表型等，在遗传病种类、发病率及疾病易感性方面有较大差异。已有遗传学报道，不同民族间由于凝血相关基因多态性所致抗凝药物应用剂量不同［14-15］。Pai等［16］研究表明，在体外循环手术时使用肝素个体化抗凝可以改善临床结局。Liu等［17］报告了抗凝血酶Ⅲ基因2个单核苷酸多态性（SNP）的基因型和等位基因频率在高加索人和蒙古人间的差异有统计学意义。吴江等［14］研究表明，肝素耐药的原因不是单一的，而是多方面且复杂的，常见原因除了高热、感染、血小板计数增高、心房黏液瘤等伴发病外，抗凝血酶Ⅲ基因突变所引起的抗凝血酶Ⅲ活性和含量异常是十分重要的原因［18］。可见，不同民族间肝素敏感性存在差异可能与抗凝血酶Ⅲ的含量及活性、族群间的遗传机制等有关系，不同民族群体基因多态性导致了抗凝血酶Ⅲ抗原含量的差异。肝素耐药既延误了体外循环进程又使得追加肝素等处理及停机后的拮抗和止血局面变得更加的复杂化。肝素本身没有抗凝作用，是通过与抗凝血酶Ⅲ结合，抑制活化凝血酶和其他凝血相关的含有丝氨酸蛋白酶的活性，激活肝素辅因子Ⅱ而直接灭活凝血因子Ⅱa；抗凝血酶在抑制血管内皮炎症方面也起到重要作用。抗凝血酶Ⅲ绝大部分是由肝脏产生，小部分是血管内皮细胞产生，其结构是一种广谱丝氨酸蛋白酶抑制剂；而凝血因子中Ⅱa、Ⅶa、IX a、X a、Ⅺa、Ⅻa、纤溶酶及胰蛋白酶均以丝氨酸酶为活性中心，属丝氨酸蛋白酶；抗凝血酶Ⅲ的精氨酸基团可与其中丝氨酸基团缓慢地以1：1的比例形成稳定的共价键而使其灭活；肝素可与抗凝血酶Ⅲ分子上的赖氨酸残基结合，使凝血酶-抗凝血酶Ⅲ复合物的形成速度增加许多倍；肝胆疾病、感染、胰腺炎、内毒素血症、弥散性血管内凝血、血栓形成和恶性肿瘤及心房黏液瘤等诱发的抗凝血酶Ⅲ含量与活性均低于正常，因此，抗凝血酶Ⅲ缺乏是肝素耐药最常见的原因。相关研究显示，不同民族群体间遗传多样性和很多临床表现及诊治效果是相关联的［19-21］。新疆维吾尔族的起源、人种归属迥异，更接近西方人种，遗传基因及生活习惯与汉族相差较大。新疆维吾尔族长期以来适应了“多风”“寒冽”的气候，饮食习惯“脂肪”和“乳食”，其基因可能逐渐发生改变［22-23］。从遗传学方面深入探究影响抗凝血酶Ⅲ抗原含量的具体基因遗传表型以及其内在机制是非常有意义的［24-25］。国内研究表明，新疆维吾尔族患者肝素耐药比例高于汉族，但是术后出血量却明显小于汉族［26-27］。Rosin等［28］研究表明，肝素耐药患者增加肝素用量后不会增加术后出血或输血事件的发生，这与国内研究维吾尔族CHD患者术后出血量比汉族少相符合。由于维吾尔族患者肝素耐药比例高于汉族，所以对于维吾尔族患者可以增加肝素首剂量，而对汉族患者则可以减少肝素首剂量以免过度抗凝。

综上所述，由于新疆维吾尔族的起源、人种归属迥异，更接近西方人种，遗传基因多态性导致抗凝血酶Ⅲ抗原的含量及生活环境习惯与汉族的差异明显。新疆维吾尔族患者肝素耐药比例高于汉族，但术后出血量却明显小于汉族，所以，不同民族患者体外循环肝素抗凝可以个体化用药。

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10.3969/j.issn.1007-9688.2017.02.31

2016-05-05）

苏少娟（1987），女，在读硕士研究生，研究方向为维族、汉族先天性心脏病患者围术期凝血差异。

何斌，E⁃mail：695904290@qq.com