新生儿危重先天性心脏病筛查研究进展

贾安琪，邱海燕，吴军华，郭岸英

(1. 宁波大学医学院，浙江 宁波 315000；2.宁波市妇女儿童医院 ，浙江 宁波 315000)



·综述·

新生儿危重先天性心脏病筛查研究进展

贾安琪1，邱海燕2，吴军华2，郭岸英2

(1. 宁波大学医学院，浙江 宁波 315000；2.宁波市妇女儿童医院 ，浙江 宁波 315000)

危重先天性心脏病是威胁新生儿生命健康的疾病，早期发现与干预对于其预后具有积极的作用。且新生儿先天性心脏病的筛查是国内外临床医生面临的重要问题。本文对国内外新生儿危重先天性心脏病筛查的研究方法、研究现状等问题进行了梳理和总结。

心脏缺损，先天性；普查；氧

先天性心脏病(congenital heart defect，CHD)主要是由于心脏或者血管在胚胎期发育的异常所导致，是新生儿畸形中最常见的心血管畸形[1]，据报道，CHD的病死率占婴儿病死率的第一位[2]。其中危重先天性心脏病(critical congenital heart defect，CCHD)指的是常导致死亡或需生后进行手术或介入干预的CHD，没有早期干预，患儿的病死率及致残率很高[3]。

1 CCHD早期筛查的必要性

CHD中最常见的是室间隔缺损(ventricular septal defect，VSD)，而VSD不被认为是CCHD的范畴[4-5]。被列入CCHD的CHD见表1。

表1 被列入CCHD的主要CHD

研究发现，患儿母亲的文化程度低、经济水平差及孕期营养摄入不均衡与CHD发生率有关；另外，研究还发现孕期感冒是导致CHD发生的一个危险因素，OR值为8.697，孕期服用药物的OR值为2.852[6]。资料显示，在活产婴儿中，CHD的发病率为4.05%～12.13%，若包括出生前已经死亡的胎儿在内，则CHD的发病率会更高[7]。

CCHD的早期发现与治疗对于患儿的预后是非常重要的。在新生儿时期CCHD导致的病死率大约为20%，而且是患儿第1个月致残的重要原因[4]。尤其是一些单心室病变的患儿，例如左心发育不良综合征(hypoplastic left heart syndrome，HLHS)患儿往往神经系统发育有障碍，及时的发现与治疗对于提高神经系统的预后有帮助[8]。

然而多数CCHD患儿在生后的12～24小时内一般不会有异常表现，甚至在生后1～2天都不会表现出明显的症状[9]。据相关文献报道，每15 000～26 000个新生儿中便有1个新生儿存在未被发现的CHD，进而引起严重的后果，导致20%～30% CHD患儿因未得到及时诊治而死亡[10-12]。

2 CCHD传统筛查方法

传统的CCHD的筛查依赖于产前超声检查及产后临床评估。然而传统筛查方式会导致高达30%的CCHD患儿被漏诊[13-15]。

胎儿时期的循环特殊性决定了一部分CHD在产前是无法检查到的，例如继发孔型房间隔缺损和动脉导管未闭。而且不同孕周的胎儿主动脉、肺动脉直径变化大，多普勒血流速度监测到的轻微异常也无法作为诊断主动脉狭窄或者肺动脉狭窄的金标准，故上述两种病变产前很难做出诊断[11]。另外，产前超声检查费用较高昂，且超声检查的准确性与操作者水平有较大关联，尤其是基层医院超声科医生，检查水平参差不齐，在一定程度上增加了CCHD的漏诊率。回顾性研究显示，产前CCHD检出率只有28%～33%[11，16]。

产后的临床评估主要包括CHD家族史、气促或呼吸困难、心脏杂音、特殊面容、发绀及一些先天性畸形等6个方面[17]。在产前未筛查出CCHD的情况下，仅仅利用临床评估筛查CCHD也具有一定的局限性。

虽然新生儿在动脉导管闭合后有可能会表现出发绀和休克，但CCHD患儿中大约有50%在生后最初几天不会表现出明显的临床症状[18]。没有心脏听诊杂音或者灌注的问题，在动脉导管闭合之前要想精确诊断CCHD是有困难的，尤其是当动静脉血液混合的时候[19-20]。实际上，大部分CHD患儿在临床评估时并不会表现出心脏杂音[21]。所以，临床评估会导致约50%产前超声未发现的CHD发生漏诊[11，18]。

3 经皮血氧饱和度(pulse oximetry， POX)筛查CCHD

鉴于产前超声检查及产后的临床评估两种筛查方式的局限性，科学家们在不断地研究中发现了一种新的筛查方法-利用POX筛查CCHD。近年来，POX被研究证明是便捷、实惠的筛查方法，可以作为产前超声、产后临床评估的补充[11，22]。

美国于2011年10月10日公开发表了将左心发育不良综合征、有完整室间隔的肺动脉闭锁、法洛四联症、完全性异常肺静脉回流、大动脉转位、三尖瓣闭锁和永存动脉干7种CCHD纳入标准目标的危重先天性心脏病筛查实施战略(trategies for implementing screening for critical congenital heart disease)[23-25]。同年，新泽西州首先立项将POX纳入筛查标准。他们在实施POX筛查CHD 9个月后发表实施结果示漏诊率仅为0.067%。到2014年10月，除了密西西比州和爱达荷州，其他所有州均将POX纳入筛查CCHD标准或者是试点计划[9]。

3.1 POX相关研究 2003～2008年，美国、瑞士、德国等相关研究显示，POX对于CHD的敏感度较高，在60.00%～77.78%之间，特异度更是高于99.90%[26-27]，说明POX是值得开展的筛查方法。

2007年Thangaratinam等[18]系统分析了8个共计3 590例无症状新生儿的利用POX筛查CHD的研究，研究结果显示POX筛查CHD的特异度为99.8%(95%CI=99.0%～100.0%)，敏感度为63.0%(95%CI=39.0%～83.0%)，假阳性率为0.2%(95%CI=0～1.0%)。

Meberg等[28]的前瞻性多中心研究，对于无症状的50 008例新生儿(86.0%)进行了导管后(下肢) 的POX监测筛查。50 008例新生儿中，658例(1.1%)被确诊为CHD，其中，有35例(5.0%)为CCHD。筛查的平均年龄为6小时(1～21小时)。POX筛查的敏感度为77.1%(95%CI=59.4%～89.0%)，特异度99.4%(95%CI=99.3%～99.5%)，假阳性率为0.6%(95%CI=0.5～0.7)。研究说明POX检出CCHD的敏感度较高，假阳性率较低，可以加强CCHD的早期发现。

英国6所妇产科医院进行了POX筛查的前瞻性研究[29]。对20 055例出生后无症状的胎龄>34周的新生儿进行右上肢和一侧下肢的早期筛查，筛查的平均年龄为生后12.4小时，POX<95%或上下肢的POX差值>2%认为是阳性的。筛查结果显示，有53例新生儿有主要的CHD (其中24例为CCHD)。POX监测CCHD或主要CHD的敏感度为75%，特异度为49%，在出生前未诊断出CHD的病例中，敏感度为58%，特异度为28%。假阳性率为0.8%。研究结论是POX监测是对目前已有的CCHD筛查的安全可行的补充方法。

2012年Thangaratinam等[23]又对13个POX筛查CCHD的研究进行了荟萃分析，13个研究共计229 421例无症状新生儿。结果显示，POX筛查CCHD的特异度为99.90%(95%CI=99.70%～99.90%)，敏感度为76.50%(95%CI=67.70%～83.50%)，假阳性率为0.14%(95%CI=0.06%～0.33%)；且该研究还显示在出生24小时后完成筛查的假阳性率(0.05%)比在24小时之前完成的(0.5%)低很多(P=0.0017)。2007年和2012年Thangaratinam等两次研究分别说明了POX筛查CHD的假阳性率较低及POX筛查CCHD是一项高特异度及中度敏感度的方法。

Jones等[30]研究对英国某当地医院10 260例新生儿行POX筛查，其中23例筛查为阳性，2例为CCHD。结论，POX筛查CCHD敏感度为100%(95%CI=15.81%～100%)，特异度为99.80%(95%CI=99.69%～99.87%)，假阳性率为0.20%(95%CI=0.13%～0.31%)。研究结果支持了POX早期筛查CCHD的方法。

国内最早开展POX筛查CCHD的黄国英课题组[31]研究显示，在中国，POX可以筛查出约94%的CCHD，极少的CCHD或者一些主要的CHD患儿会被漏诊。黄国英课题组的研究说明在发达国家的POX筛查CCHD的效益在低收入国家也是可以实践的，而且所有的可能患有主要CHD的患儿均应该作为筛查的对象。他们的研究还显示POX结合临床评估可以有效的提高对于CCHD和主要CHD的筛查的敏感度(P<0.01)。

POX除了上述提到的较高的特异度等特点外，还具有价格合理以及易于被新生儿母亲接受的一个重要特点[32-33]。

虽然国内对于POX筛查CCHD越来越重视，但我国新生儿CCHD的管理体系仍不完善，缺少新生儿早期诊断、转诊和咨询网络体系。

3.2 POX影响因素 目前不同研究的筛查方法略有不同，主要是测量位置、筛查时间、POX阳性标准以及导管闭合后或导管闭合前后检测的不同。

一些研究显示测量位置(只测量脚部或者手脚都测量)对于结果的假阳性率没有影响，但个别筛查结果显示只在脚部测量会导致误诊[34]。相关报道示晚期筛查(>24小时)比早期筛查(<24小时)，有较低的假阳性率[27，35-36]。而在波兰一项报道显示筛查年龄<24小时(平均筛查年龄为7小时)具有较低的假阳性率(0.026%)[37]。多数研究采用的标准为POX<95%。普遍认为新生儿在24小时之后的POX应该不<95%。如果<90%则应需要立即进行相关检查。而处于90%～94%之间则可以在两个小时之后再次测量来确定这个血氧饱和度是真实的还是一过性的；另外，如果两个小时之后的测量值差>3%，那么也应该考虑更多的检查或者再等两个小时之后第3次测量POX[38]。

尽管近些年关于POX筛查CCHD的方法被热捧，但不可否认的是，它仍然具有一定的局限性[17]。①最重要的一点就是它无法筛查出所有类型的CCHD以及一些类型的CHD。 2012年Thangaratinam等[23]对13个单独POX筛查研究显示CCHD的敏感度为76.50%，所以单独POX筛查CCHD，约23.50%的CCHD会被漏诊。最有可能被漏诊的CCHD类型为主动脉缩窄和主动脉弓断离。被漏诊的CCHD类型的特点也是比较明确的。这些特点包括那些并不总是依赖于动脉导管未闭来提供系统或者肺部血流的缺损，这些缺损不用将动静脉血混合，而且他们的血氧饱和度也有可能是正常的。②POX对导管依赖左心系统梗阻型疾病检出率低，也无法检出无明显低氧的CHD。③测量时间、测量部位等标准的不一致性也有可能影响测量结果。④新生儿的哭闹也有可能影响测量的准确性。⑤筛查人员的水平也会影响POX的准确性[9，17，23，39]。

3.3 POX结合相关临床评估筛查CCHD 为了加强新生儿CCHD筛查，近年来较多研究选择POX结合相关临床评估筛查CCHD的研究方法。

2007年Gfiebsch等[40]比较了单独的临床评估和临床评估结合POX或超声心动图用于筛查CCHD的效率和有效性。研究结果说明POX结合临床评估很可能是一个较好的筛查方案。

复旦大学附属儿科医院为国内优先开展POX结合临床评估筛查CHD的研究机构，此项研究已开展多年，早期利用7项临床指标(POX结合先心病家族史、呼吸急促、发绀、特殊面容、心脏杂音、其他畸形)在CHD筛查中的应用，而对于CCHD，其中3项指标(心脏杂音+发绀+POX)的组合的特异度、阳性预测值、阴性预测值分别为96.49%、5.06%和99.98%。而后，复旦大学附属儿科医院课题组进一步研究，初步发现POX+心脏杂音在筛查主要CHD及CCHD中，也具有较高的敏感度及较低的假阳性率，为主要CHD及CCHD的筛查提供了方向[31，41]。陈冶等[42]则采用POX结合复苏囊筛查CCHD的方法，选取了符合条件的入院POX<85%的108例新生儿，根据使用复苏囊复苏后患儿POX值是否下降分为3组，筛查结果差异具有统计学意义(P<0.05)，结果说明POX测定结合复苏囊筛查CCHD具有一定的临床价值。

要提高CCHD和主要的CHD的筛查的准确性，需要POX结合相关临床评估方法筛查CCHD，需要更多的大样本的研究，最终确定最优化的新生儿CCHD筛查方案。

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邱海燕，Email:qhy86@sina.com.cn

R541.1

A

1004-583X(2017)01-0089-04

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2016-03-15 编辑:武峪峰