乙二胺四乙酸依赖性假性血小板减少误诊一例报告

2017-03-07邱景伟张绍刚

临床误诊误治 2017年5期

邱景伟,张绍刚,卢彪

邱景伟,张绍刚,卢彪

目的探讨乙二胺四乙酸依赖性假性血小板减少症(EDTA-PTCP)的鉴别诊断要点及误诊原因。方法对上消化道出血1例EDTA-PTCP的临床资料进行回顾性分析。结果本例因恶心、呕吐咖啡色胃内容物，伴反复晕厥、心悸5 d入院。既往多次住院及此次入院急诊采用乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝管急查血小板均正常，诊断为上消化道出血，在治疗过程中继续用EDTA抗凝管常规查血小板数量呈进行性下降，考虑药物诱导性血小板减少，给予停止相关药物、输注血小板，后行骨髓穿刺涂片检查未发现血小板生成异常，考虑EDTA-PTCP可能并经改用枸橼酸钠抗凝管复查血小板证实。结论对于应用EDTA抗凝管血细胞分析仪计数出现血小板减少而临床无皮肤、黏膜及内脏出血征象者，无论既往检验是否正常，均应考虑到EDTA-PTCP，要进一步行人工血小板计数和周围血涂片复查，或改用枸橼酸钠抗凝复查血小板，以避免误诊。

假性血小板减少；乙二胺四乙酸；误诊;血小板减少

假性血小板减少(pseudothrombocytopenia， PTCP)是由于血小板异常聚集导致仪器计数血小板数量减少，而非真实血小板数量减少。目前，乙二胺四乙酸(EDTA)是被国际血液学标准化委员会(international committee for standardization of hematology， ICSH)认定的对血细胞计数影响较小的一种抗凝剂，是临床检验科广泛应用的血液抗凝剂。但EDTA偶可诱导血小板发生体外异常聚集，使血细胞自动分析仪不能识别，导致血小板计数低于真实值，从而出现PTCP现象，称为EDTA依赖性PTCP(EDTA-PTCP)。EDTA-PTCP由Mant等[1]于1975年首次报道。临床首次检验就出现EDTA-PTCP的患者容易被误诊为血小板减少性血液疾病，而在治疗过程中出现EDTA-PTCP的患者容易被误诊为药物诱导的血小板减少症。现国内文献报道的PTCP大多为EDTA-PTCP[2-3]，改用枸橼酸钠抗凝标本检测后即可得到准确计数，但EDTA-PTCP容易干扰临床诊疗过程，造成误诊误治，甚至引发医疗纠纷。本文对既往检验未出现EDTA-PTCP，治疗过程中出现EDTA-PTCP而导致误诊的1例报告如下。

1 病例资料

女，72岁。因恶心、呕吐咖啡色胃内容物，伴反复晕厥、心悸5 d入院。有高血压病病史10余年，长期服用硝苯地平控释片30 mg每日1次，缬沙坦80 mg每日1次，血压控制在140～150/80 mmHg；2型糖尿病病史10余年，长期服用阿卡波糖50 mg每日3次，盐酸二甲双胍0.25 g每日3次，瑞格列奈1 mg每日3次,空腹血糖基本控制在6 mmol/L；8年前因左侧肢体无力行脑动脉支架植入术；2年前发现右侧颈总动脉狭窄90%，行颈动脉内膜剥脱术。此次入院前5 d无明显诱因出现恶心、呕吐，呕吐物为咖啡色胃内容物，共呕吐2次，呕吐量300～400 ml，后反复排便4次，便成形，颜色黄，无脓血，排便后活动时突发晕厥，摔倒，平卧后缓解，1 d内发生晕厥3次。曾在外院就诊，查生命体征平稳，血白细胞11.12×109/L，血红蛋白102 g/L,血小板161×109/L，呕吐物潜血(+++)，肝肾功能、血糖、血脂、凝血功能及电解质检查正常，头颅CT检查提示腔隙性脑梗死，诊断上消化道出血、脑梗死，给予补液及抑酸治疗后症状有所好转，未再次呕吐，未解大便。为进一步明确出血原因来我院就诊。查体：脉搏80/min，呼吸18/min，血压146/72 mmHg。意识清，精神欠佳，自动体位。睑结膜苍白，全身皮肤、黏膜无黄染、淤点、淤斑，无蜘蛛痣及肝掌，全身浅表淋巴结无增大。双肺呼吸音清，无干湿性啰音；心音低钝，心率80/min，律齐，无杂音；腹平软，腹壁静脉无显露及曲张，无明显压痛、反跳痛及肌紧张，Murphy征阴性，未触及异常肿块，肝脾未触及，移动性浊音阴性，肠鸣音4～6/min；肢体活动正常，双下肢无水肿。急查血白细胞6.66×109/L，血红蛋白68 g/L,血小板150×109/L，较5 d前外院检查结果血红蛋白下降明显，但生命体征平稳，诊断上消化道出血、贫血、脑梗死、高血压病(高危)、2型糖尿病，给予备血、兰索拉唑注射液30 mg持续静脉滴注及对症营养支持补液治疗。5 h后复查血白细胞5.47×109/L，血红蛋白60 g/L,血小板175×109/L，血红蛋白较前次下降，但患者生命体征平稳，心率、血压无明显波动，考虑补液后血液稀释导致血红蛋白下降。入院次日清晨6点左右抽血查血常规，9：53回报血白细胞6.51×109/L，血小板77×109/L，血红蛋白65 g/L，但患者皮肤、黏膜无紫癜和出血倾向，凝血各项检查正常；10：20急抽血复查血常规，11：16回报血小板214×109/L，考虑可能清晨采血操作导致误差可能。行胃镜检查发现胃窦小弯侧可见一0.75 cm×0.75 cm大小溃疡，已停止出血。鉴于患者血红蛋白持续偏低，精神、饮食差，入院第3日予补充少白悬浮红细胞400 ml，输血后患者精神、饮食明显好转。入院第4日清晨抽血查血常规，血白细胞5.02×109/L，血小板64×109/L，血红蛋白84 g/L；再次紧急复查血常规回报血白细胞4.62×109/L，血小板97×109/L，血红蛋白82 g/L。患者连续2次出现清晨查血常规血小板明显下降，已不能用采血操作不当这种小概率事件合理解释，且复查血小板虽有所升高，但仍低于正常值，考虑药物诱导性血小板减少，但患者口服用药均为入院前长期服用药物，故考虑兰索拉唑注射液诱导血小板减少可能(有相关文献报道[4]),停止给予兰索拉唑静脉滴注抑酸治疗，同时监测血小板及血红蛋白变化。入院第5日查血小板63×109/L，血红蛋白88 g/L；入院第6日查血小板56×109/L，血红蛋白86 g/L；入院第7日查血小板45×109/L，血红蛋白88 g/L，患者皮肤、黏膜及内脏无出血表现，给予备血小板1单位(200 ml)，并请血液科医师会诊，给予骨髓穿刺涂片检查。入院第8天查血小板35×109/L，患者仍无皮肤、黏膜出血表现，考虑胃溃疡尚未愈合，为避免消化道再次出血，予静脉输注血小板1单位。入院第9日常规复查血小板40×109/L，骨髓穿刺涂片回报巨核细胞系统未见异常，与临床不符，联系检验科医师，考虑EDTA-PTCP，改用枸橼酸钠抗凝管复查血小板为203×109/L，再次用EDTA抗凝管查血小板计数仍低于正常(73×109/L)，且血液放置时间越长，血小板计数越低，证实为EDTA-PTCP。鉴于患者病情稳定，溃疡出血停止，生命体征平稳，精神、饮食正常，予出院。出院时在其出院指导中重点记录存在EDTA-PTCP现象，并告知患者及其家属。

2 讨论

目前EDTA是临床常规应用的抗凝剂，但EDTA可使少数人血小板发生聚集，当标本发生血小板聚集时，常规使用血细胞分析仪计数的血小板往往低于真实值，称为EDTA-PTCP[5]。有文献报道采用EDTA抗凝血随着放置时间延长，血小板计数逐渐下降[5]。本例既往多次住院，常规检查血常规未发现EDTA-PTCP；此次发病外院及入院时急查血常规血小板正常，数量无明显波动，考虑可能由于采血后迅速进行检验，血小板计数下降不明显，而常规清晨抽血后多需要放置2～3 h才能进行检验，此时已经发生明显血小板聚集，从而导致误差。真性血小板减少可引起皮肤、黏膜甚至重要脏器自发出血而危及生命。临床上当血细胞分析仪首次检测到血小板减少标本，无论仪器有无血小板聚集提示，临床是否有出血症状和体征，在排除采血干扰后，都需要将检测标本涂片镜检，观察是否有血小板聚集现象，排除EDTA-PTCP可能性[6]。对此临床可采用手工涂片瑞氏染色，镜下观察有无血小板聚集成堆或成簇现象来鉴别，并可通过选择枸橼酸钠抗凝剂或者手工计数来进行纠正，获得准确实验数据，以免误诊误治给患者增加痛苦和经济负担。

EDTA-PTCP临床发生率低，仅为0.09%～0.21%[5-7]，但可严重干扰临床诊疗，从而加重患者精神及经济负担，增加痛苦，甚至干扰原发病治疗而恶化病情，应引起重视。本例既往反复住院时及本次入院后急查血小板计数均正常，故之后出现血小板减少时，未能考虑到EDTA-PTCP，先是怀疑采血操作导致误差，后又怀疑出现药物诱导性血小板减少，从而停止了质子泵抑制剂治疗，干扰了治疗；而反复抽血监测血小板变化，甚至行骨髓穿刺检查，同时输注血小板，增加了相关临床治疗风险，所幸未造成不良临床后果。本例提示在临床中遇到血小板减少，特别是无临床出血表现的血小板减少患者，应想到EDTA-PTCP可能，以免贻误患者治疗。

分析本例误诊原因主要包括：①作为检验者，在血细胞分析仪测得EDTA抗凝血小板计数明显低于正常后，未第一时间与临床医生沟通，明确患者有无出血症状及体征，并且未采用手工涂片染色镜检进行血小板手工计数以排除EDTA-PTCP可能；②作为临床医生，由于专业局限性，过度依赖医技检查结果，未能结合患者临床表现分析相关检查结果。

有文献报道EDTA-PTCP的发生可能与患者血浆中存在抗血小板抗体及抗心磷脂抗体等自身抗体有关，在EDTA存在的条件下，相关抗体与血小板膜抗原结合形成抗原-抗体复合物，从而引起血小板内容物活性物质释放，导致血小板活化聚集[8]。亦有文献报道显示，EDTA-PTCP的发生是由于EDTA导致血小板活化，血小板形态由正常圆盘形改为圆球形，改变血小板膜表面的某种隐匿性抗原表位构象，使之与血浆中的自身抗体结合，激活细胞膜中磷脂酶A2和磷脂酶C，水解血小板膜磷脂并释放如花生四烯酸、5-羟色胺(5-HT)、内源性钙离子等活性物质，这些活性物质能活化血小板纤维蛋白原受体，促使血小板与纤维蛋白原聚集成团[9-15]。这种外源性诱导剂引起的血小板聚集反应，标本放置时间越长，室温越低，血小板黏附、聚集越严重。对于EDTA-PTCP的认识目前临床有2种观点：①它是一种体外现象，而非疾病，没有任何临床意义，这种现象也可发生于健康人群，甚至有健康人长时间伴随这种现象。②此现象是其他疾病伴随现象，随疾病好转而消失，没有临床治疗意义。有文献报道EDTA-PTCP多发生在肿瘤、自身免疫性疾病、肺源性心脏病、肝病患者及晚期孕妇等[16]；还有一些文献报道使用某些药物如抗生素和奥氮平等也可诱导EDTA-PTCP发生[17-18]。

总之，无论何种情况，临床一旦明确EDTA-PTCP，应尽快通知受检者本人，并在健康档案中备注，以避免不必要的治疗和担忧。

[1] Mant M J, Doery J C, Cauldie J,etal. Pseudothrombocytopenia due to platelet aggregation and degranulation in blood collected in EDTA[J].Scand J Hematol, 1975,15(3):161-170.

[2] 张建萍.EDTA依赖性假性血小板减少症及检测方法分析[J].重庆医学，2010，39(20)：2782-2784.

[3] 李芳，杜宗孝.乙二胺四乙酸二钠相关假性血小板减少现象及纠正方法分析[J].宁夏医学杂志，2011，33(2)：169-170.

[4] 郑雪梅，温悦.注射用兰索拉唑致血小板减少[J].中国药物应用与监测,2013,10(6):363-364.

[5] 宓庆梅，施魏宇，郝婉莹，等.EDTA依赖性假性血小板减少症1例[J].中华检验医学杂志，2004，27(10)：719.

[6] Yoneyama A， Nakahara K. EDTA-dependent pseudothrombocytopenia--differentiation from true thrombocytopenia[J].Nippon Rinsho， 2003，61(4)：569-574.

[7] Yoshikawa T， Nakanishi K， Maruta T，etal. Anticoagulant-induced pseudothrombocytopenia occurring after transcatheter arterial embolization for hepatocellular carcinoma[J].Jpn J Clin Oncol， 2006，36(8)：527-531.

[8] Bizzaro N， Brandalise M. EDTA-dependent pseudothrombocytopenia. Association with antiplatelet and antiphospholipid antibodies[J].Am J Clin Pathol， 1995，103(1)：103-107.

[9] Bragagni G， Bianconcini G， Brogna R，etal. Pseudothrombocytopenia: clinical comment on 37 cases[J].Minerva Med， 2001，92(1)：13-17.

[10]叶应妩，王敏三.全国临床检验操作规程[M].3版.南京：东南大学出版社，2006：136-137.

[11]王欣.EDTA导致的血小板聚集引起血小板数值明显改变的观察与分析[J].现代检验医学杂志，2006，21(6)：78-79.

[12]王欣，张丽萍，高晓丽.抗凝剂EDTA及枸橼酸钠导致血小板假性减少现象的分析[J].中国卫生检验杂志，2008，18(12)：2650-2651.

[13]周小棉，巫小莉，邓伟雄，等.丁胺卡那霉素抑制和解离抗凝剂依赖的假性血小板聚集作用研究[J].中华检验医学杂志，2007，30(3)：333-336.

[14]黄永达，王昭，崔华.EDTA依赖性假性血小板减少2例分析[J].中国误诊学杂志，2007，7(15)：3665-3666.

[15]李德香，李伟男，王东.与EDTA抗凝剂有关的假性血小板减少症2例分析[J].中国误诊学杂志，2009，9(30)：7519.

[16]周小棉,邹晓.假性血小板减少症研究进展[J].中华检验医学杂志,2007,30(9):1065-1068.

[17]Kinoshita Y, Yamane T, Kamimoto A,etal. A case of pseudothrombocytopenia during antibiotic administration[J].Rinsho Byori, 2004，52(3):120-123.

[18]Tu C H， Yang S. Olanzapine-induced EDTA-dependent pseudothrombocytopenia[J].Psychosomatics, 2002,43(5):421-423.

300142 天津，解放军254医院干部病房三科

R973.2；R558.2