水杨酸类药物抗炎作用的生物化学与分子生物学机制

2017-03-07李姣锋吕会茹申绯翡

临床医药文献杂志(电子版) 2017年7期

关键词：分子生物学水杨酸生物化学

李姣锋，吕会茹，申绯翡

（洛阳职业技术学院，河南洛阳 471000）

水杨酸类药物抗炎作用的生物化学与分子生物学机制

李姣锋，吕会茹，申绯翡

（洛阳职业技术学院，河南洛阳 471000）

生物化学以及分子生物学的发展进步会对水杨酸类药物的抗炎机制研究有一定促进作用，生物化学与分子生物学属于医学类以及生命科学的基础内容，奠定了水杨酸类药物的研究基础，缺少了生物化学中花生四烯酸代谢过程，就无法解释NSAIDs对前列腺素进行抑制可以达到抗炎效果。若没有研究细胞内信号传导机理，就无法发现水杨酸类药物对细胞作用后的分子事件，若未发现NF-KB以及其作用，就无法证实水杨酸类药物对基因表达的分子机理，由此证明，生物化学以及分子生物学的发展奠定了其他相关学科发展的基础。以下对水杨酸类药物的生物化学以及分子生物学机理进行分析。

水杨酸类药物；抗炎；生物化学；分子生物学

水杨酸类抗炎药物属于非固醇类抗炎药物的一种，临床中应用较早，且得到了广泛的应用，水杨酸钠以及乙醚水杨酸、水杨酸是主要类型。水杨酸有较强的刺激性，仅能够用作外用，具有溶解角质以及抗真菌的效果。阿司匹林药物对于解热镇痛以及动脉血栓预防、抗风湿有显著疗效。据相关数据报道指出，水杨酸类药物虽然应用时间在上百年，但是其作用机理尚未明确。1971年，相关学者研究提出，NSAIDs能够借助对前列腺素进行抑制，达到抗炎的效果，此观点得到了广泛的认可，且编入进教科书供教学使用，但是，此观点并不能对水杨酸类药物的作用机理进行彻底阐述，经多年研究发现，NSAIDs还能够对白细胞的激活起到一定抑制效果，但是与前列腺素的抑制作用没有关联，却证实与刺激反应藕联的早期关键事件有不可分割的关系[1]。

1 花生四烯酸代谢中水杨酸类药物的作用机制

细胞膜能够起到外环境与细胞的屏障作用，同时也是脂类信号分子的前提库。而前提库中最为重要的组成部分就是花生四烯酸，血栓逋椤⑶傲邢偎匾约鞍兹烯属于花生四烯酸的衍生物，在细胞中含量仅占有10～11 mol/L的水平，但是其却有较强的生理活性，在细胞代谢活动中均有参与，同时也与过敏以及免疫、炎症、心血管疾病的病理过程有一定关联。

花生四烯酸代谢中阿司匹林的主要作用就是抑制PGH合成酶的活性，从而降低PGs与血栓逋榈暮铣桑同时也会有新的二十烷类出现，也就是阿司匹林诱生的脂毒素（ATLs），而ATLs抗炎效果较好。

1.1 抑制环氧合酶活性降低PGs

通过多年对环氧合酶的研究发现，环氧合酶包括COX-1与COX-2两型，细胞因子以及生长因子属于COX-2，参与了炎症反应。阿司匹林药物对COX-1以及COX-2均会产生抑制效果，抑制炎性的同时，也会对COX-1产生一定作用，降低了PGI2、PGI1，对细胞的保护效果减弱，易形成溃疡。在此背景下，相关学者开始致力于寻找对COX-2专一性抑制的药物，降低溃疡的副作用的出现，取得了一定成效。

1.2 抑制环氧合酶活性降低ATLs

当阿司匹林与人多形核白细胞、人脐静脉内皮细胞共同孵育时，会有ATLs产生，这也是阿司匹林药物独有的特性，ATLs属于一类脂毒素衍生物（15-epi-LXA4），能够抑制白细胞的粘附，同时对细胞增生有较强的抑制作用。研究发现，ATLs还能够与TNF-α相互作用，当浓度范围在1～10 nmol/L时，就可抑制TNF-α对人多形核白细胞的刺激作用，减少IL-1β和氧自由基的释放，这种作用对其他细胞因子不会产生作用[2]。

2 水杨酸类药物对白细胞激活的抑制作用

阿司匹林药物可抑制诱导物质激活白细胞，包括脱颗粒、迁移以及产生并释放氧自由基。诱导物质包括FMLP、LTB4、补体C5衍生肽类，这种抑制作用痛抑制前列腺素的合成没有关系，且弱环氧合酶抑制剂水杨酸也同样存在此抑制作用。有研究报道指出：阿司匹林药物对白细胞激活的抑制作用是通过阻断白细胞正常信号的传导而达到的，细胞膜上FMLP的结合被阻断，抑制钙离子流动，阻断了GαADP核糖基化，细胞内cAMP的水平增加，这些现象是通过G蛋白（信号传递蛋白）调控的，优于水杨酸钠只是对G蛋白藕联信号介导白细胞激活存在抑制作用，并不是G蛋白藕联信号介导白细胞激活水杨酸钠不存在抑制作用。阿司匹林类药物对G蛋白的抑制作用是在细胞膜上进行的，对细胞质不存在作用。

3 水杨酸类药物抑制NF-KB的作用

在细胞中，NF-KB比较重要的一个转录因子，是一种转录调控蛋白，在多种细胞中都存在，细胞处于静息状态时，NF-KB以异二聚体形式（无活性）同抑制因子IKB相结合的形式在胞浆中存在，当外界对细胞进行刺激时，就会分离IKB和NF-KB，而NF-KB会进入到细胞核中，与基因转录调控区KB位点进行结合，促使基因完成转录。NF-KB调控表达的基因与免疫反应以及炎症有不可分割的关系。据相关研究发现，阿司匹林与水杨酸钠对NF-KB激活有一定的抑制效果，但是此观点并没有得到公认，在此基础上也会受到NF-KB激活机理研究的影响。此外，Yin-MJ等学者的相关研究证实，阿司匹林与水杨酸对NF-KB激活的机理是其结合于IKB激酶，对IKK-β与ATP的结合进行抑制。此外，还有相关报道指出阿司匹林借助对MAPK的抑制减少NF-KB的激活。阿司匹林借助对NF-KB激活的抑制，从而对LPS刺激鼠巨噬细胞表达TNF-α进行抑制，对IKB具有稳定效果，百日咳素预处理能够进行抵消，但被激活的NF-KB与TNF-α启动子中的KB位点的结合和TNF-αmRNA的转录没有完全被阻断，这就意味着阿司匹林对TNF-α基因表达的抑制可能还存在其他的、非百日咳毒素敏感的方式。

4 水杨酸类药物的其他作用

水杨酸类药物会对热休克蛋白基因表达产生一定制约效果，热休克蛋白在进化上表现的较为保守，当其在应激情况下会有所增加，从而起到保护细胞的效果。

在基因转录过程中需要满足一定条件，即热休克转录因子与HSP基因上游热休克元件（HSF）进行结合，达到启动的目的。HSF能够在启动热休克基因表达的同时，对非热休克基因的表达进行抑制。HeLa细胞实验中，水杨酸钠能够对HSF与HSE结合进行诱导，42摄氏度为最佳，但是无法实现启动转录。水杨酸钠可以对热休克反应起到强化效果，因为通过实验研究预处理水杨酸钠细胞后进行热休克操作，增加了HSF活化状态的时间。此外，一旦pH值下降，水杨酸钠进行细胞就会更为容易，提升了其活化HSF的能力。炎症状态下最为常见的变化包括局部pH值与发热，由此可见，水杨酸钠调节HSP基因表达就是药物作用机制的表现。同时，在另一项研究中也表明，水杨酸钠抑制IL-1启动子的效果与HSF1过表达的情况类似，在此项研究中不包括对NF-B的抑制。在抑制HSF1激活时，也对其他单核基因的表达进行了制约，例如IL-6，IL-8，ICAM-1，IL-10，TNF-α，基于以上研究证实，水杨酸钠能够借助对HSF1的激活实现抗炎。

在分析水杨酸敏感的其他转录因子时发现，TNF-α基因转录调控区的98bp序列启动转录功能较强，其中64bp片段不存在KB位点，但能够有效结合LPS处理后的THP-1细胞核蛋白成分，方式有别于NF-KB，且此片段是唯一的。基于此分析，可以了解LPS刺激后NF-KB激活与TNF-α基因表达不是线性关系。64bp片段结合于细胞核蛋白成分会受到水杨酸处理的制约，这可能与水杨酸类药物具有抗炎作用有一定关系。