CYP2C19基因检测在IVUS指导冠脉病变PCI术后治疗中的价值研究

鲁爱粉，王恒亮，白广海，李忠银

（濮阳市油田总医院，河南 濮阳 457001）

冠脉病变属心血管科多发疾病，具有较大危害性，PCI技术的发展有效降低了心血管病的风险，经IVUS指导使手术成功率较高，术后应用阿司匹林与氯吡格雷行双联抗血小板治疗可减少PCI术后支架内血栓形成等，但仍有支架内血栓形成、支架内再狭窄等事件发生。黄娇等[1]研究报道，临床存在4%～30%左右患者具有氯吡格雷抵抗，使抗血小板治疗效果受到影响。Liu Y等[2]研究指出，CYP2C19基因的多态性和氯吡格雷代谢密切相关，可据此针对性地调节氯吡格雷用药剂量或行替换治疗。但因医疗资源限制，CYP2C19基因检测未得以普及，临床上采取基因检测指导PCI术后抗血小板聚集治疗的患者仍较少，同时国内对于CYP2C19基因检测指导下个体化给药能否降低MACE与支架内血栓的对照研究亦较少。本研究选择在血管内超声指导下行PCI治疗的冠脉病变患者182例，分组分析CYP2C19基因检测在IVUS指导冠脉病变PCI术后治疗中的应用价值，报道如下。

1 资料及方法

1.1 一般资料

选取2013年1月～2016年6月濮阳市油田总医院IVUS指导下行PCI治疗的冠脉病变患者182例，抽签法分组，各91例。观察组男62例，女29例；年龄39～75岁，平均年龄（59.37±7.64）岁；合并高血压61例、合并糖尿病30例，有吸烟史47例。对照组男63例，女28例；年龄40～76岁，平均年龄（59.92±7.26）岁；合并高血压62例、合并糖尿病29例，有吸烟史45例。两组年龄、性别与合并症等基本资料差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 纳入及排除标准

（1）纳入标准：患者均通过冠脉造影证实为冠脉病变，择期于IVUS指导下行PCI治疗；可完成临床随访；签署知情同意书。（2）排除标准：对研究药物过敏者；合并血液系统疾病或者严重出血倾向者；合并严重肝、肾、肺功能不全者。

1.3 方法

1.3.1 治疗方法

两组入院后均采取冠状动脉造影了解病变血管情况，于IVUS指导下行PCI治疗，支架植入数目视患者病情由医师决定。两组于PCI术前7 d均口服氯吡格雷75 mg、阿司匹林100 mg，1次/d，其中急性冠脉综合征者首次均口服氯吡格雷300 mg、阿司匹林300 mg；术后予阿司匹林100 mg/d，氯吡格雷75 mg/d，维持治疗。观察组进行CYP2C19基因检测，依据检测结果参考美国食品与药品管理局建议调整PCI术后氯吡格雷用药方法：CYP2C19*17/*17、CYP2C19*1/*17为超快代谢型，给予氯吡格雷减量50 mg/d；CYP2C19*1/*1为快代谢型，氯吡格雷常规剂量75 mg/d；CYP2C19*1/*2、CYP2C19*1/*3为中间代谢型，予以氯吡格雷加量150mg/d或替换为替格瑞洛；CYP2C19*2/*2、CYP2C19*2/*3、CYP2C19*3/*3慢代谢型换为替格瑞洛90 mg/次，2次/d；对照组不实施CYP2C19基因检测，维持PCI术后常规双联抗血小板聚集方案[3]。

1.3.2 CYP2C19基因检测方法

采用上海百傲科技有限公司生产的全自动杂交仪（BR-526-24）、生物芯片识度仪（BE-2.0）及其相应配套试剂以核酸芯片杂交法检测CYP2C19基因类型。

1.3.3 血小板聚集率检测方法

分别在治疗前及治疗2个月后抽血，以TEG分析仪（美国haemoscope公司）进行检验，由TEG软件根据测试结果自动计算血小板聚集率。

1.4 观察指标

（1）统计对比两组治疗前、治疗2个月后血小板聚集率；（2）随访观察两组PCI术后9个月MACE发生情况。MACE主要包括：心源性死亡、靶血管血运重建、出血、支架内血栓、支架内再狭窄等。

1.5 统计学分析

2 结 果

2.1 观察组CYP2C19基因检测结果

观察组患者CYP2C19基因类型分布情况为慢代谢型占10.99%，中间代谢型占43.96%，快代谢型占42.86%，超快代谢占2.20%。见表1。

表1 观察组CYP2C19基因检测结果

2.2 两组血小板聚集率比较

治疗2个月后两组血小板聚集率均较治疗前降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组血小板聚集率比较（±s，%）

表2 两组血小板聚集率比较（±s，%）

组别 治疗前 治疗2个月后 tP观察组 4 3.5 9±6.7 4 2 3.4 9±5.8 6 2 1.4 6 9 0.0 0 0对照组 4 2.9 2±7.3 8 3 2.7 5±6.4 2 9.9 1 8 0.0 0 0 t 0.6 4 0 1 0.1 6 2 / /P 0.5 2 3 0.0 0 0 / /

2.3 两组MACE发生情况比较

经随访显示，观察组PCI术后9个月出现MACE 4例，总MACE发生率4.40%（4/91）；对照组出现MACE12例，总MACE发生率为13.19%（12/91），观察组较对照组降低，差异有统计学意义（x2=4.386，P=0.036）。

3 讨 论

冠脉病变为临床常见疾病类型，成功的IVUS指导PCI手术仅是冠脉病变治疗中的一部分，术后抗血小板治疗同样发挥着重要作用。应用阿司匹林与氯吡格雷双联抗血小板治疗，虽可降低支架内血栓等MACE发生率，但仍有部分患者在应用常规剂量氯吡格雷治疗后，未实现预期抗血小板作用，而出现氯吡格雷抵抗，导致其MACE发生风险增高。如何针对此类患者进行个体化抗血小板治疗，提升抗血小板效果受到临床医师广泛关注。

庄金龙等[4]研究指出CYP2C19不同基因型对氯吡格雷抗血小板作用的影响存在显著差异，其中携带CYP2C19*2或*3突变等位基因的PCI手术患者发生氯吡格雷抵抗现象的风险明显增加。郑振国等[5]研究指出，应用CYP2C19基因检测指导非ST段抬高急性冠状动脉综合征PCI术后抗血小板治疗可明显减少MACE发生情况，改善患者预后状态。究其原因为经CYP2C19基因检测后，可依据CYP2C19基因检测结果针对性地对具有氯吡格雷慢代谢型基因患者及时替换为替格瑞洛实施治疗，从而有效防止血小板聚集，降低PCI术后MACE发生率。许晶晶等[6]研究指出，CYP2C19基因突变在急性心肌梗死行急诊PCI的患者中发生率高达50%以上。CYP2C19基因突变的患者，氯吡格雷的抗血小板作用降低。替格瑞洛的抗血小板作用强于氯吡格雷，且这一作用不受CYP2C19基因突变的影响。亦有研究指出，与白种人比较，基因变异对中国人群的临床结果影响较少，于PCI术后通过将氯吡格雷剂量增加至150 mg/d既能克服氯吡格雷抵抗[7]。本研究结果显示，治疗2个月后观察组血小板聚集率低于对照组且PCI术后9个月总MACE发生率亦较对照组降低。充分表明应用CYP2C19基因检测指导冠脉病变患者PCI术后治疗可明显提高抗血小板聚集效果，减少术后MACE发生情况。刘庆艳等[8]研究指出，在亚洲人群中CYP2C19*2、CYP2C19*3等位基因频率可达30%与5%～10%显著高于高加索人群的18%、0%。本研究结果中，我院接受IVUS指导下PCI治疗的冠脉病变患者CYP2C19基因类型属慢代谢型（CYP2C19*2/*2、CYP2C19*2/*3、CYP2C19*3/*3）约占10.99%，中间代谢型占43.96%。提示应用CYP2C19基因检测指导冠脉病变患者PCI术后治疗极为必要。

综上，对接受IVUS指导下PCI治疗的冠脉病变患者术后行CYP2C19基因检测，有利于及时调整不同氯吡格雷代谢水平者抗血小板用药方案，提高治疗效果，降低患者术后9个月临床MACE发生率。但本研究样本量少，且主要检测基因为CYP2C19，而对可影响氯吡格雷疗效的其他基因型如PON1、ABCB1等未纳入研究范围，有待临床研究基因综合作用对抗血小板疗效及患者预后的影响，以指导PCI术后精准治疗。

[1]黄 娇,于海初,孙桂霞,等.CYP2C19指导ACS行PCI患者抗血小板药物选择的研究[J].临床心血管病杂志,2016,32(4):342-346.

[2]Liu Y,Liu N,Li W,et al.Relationship of CYP2C19*2 and CYP2C19*3 gene polymorphism with clopidogrel response variability and recurrent cardiovascular events in Chinese patients undergoing percutaneous coronary intervention[J].Pharmacolo gy,2013,91(4):165-172.

[3]Xie X,Ma Y T,Yang Y N,et al.Personalized antiplatelet therapy according to CYP2C19 genotype after percutaneous coronary intervention:A randomized control trial[J].International Journal of Cardiology,2013,168(4):3736-3740.

[4]庄金龙,邓节喜,陈劲松,等.CYP2C19基因多态性与PCI手术患者血小板抑制率的相关性研究[J].中国心血管病研究,2017,15(6):518-522.

[5]郑振国,张 妍,周旭晨.CYP2C19基因多态性检测指导非ST段抬高急性冠状动脉综合征患者经皮冠状动脉介入治疗术后抗血小板药物应用的临床随访研究[J].中国介入心脏病学杂志,2015,23(2):94-97.

[6]许晶晶,唐晓芳,宋 莹,等.急性心肌梗死行急诊冠状动脉介入治疗患者CYP2C19基因多态性对抗血小板药物作用的影响 [J].中华心血管病杂志,2017,45( 2 ):116-120.

[7]Zou J J,Xie H G,Chen S L,et al.Influence of CYP2C19 loss-offunction variants on the antiplatelet effects and cardiovascular events in clopidogrel-treated Chinese patients undergoing percutaneous coronary intervention[J].European Journal of Clinical Pharmacology,2013,69(4):771-777.

[8]刘庆艳,白 静,申文彬,等.CYP2C19基因分型指导PCI术后抗血小板治疗的临床观察[J].中华保健医学杂志,2016,18(4):271-273.