原发性胆汁性胆管炎的药物治疗新靶点

陈荣彬， 吴学铭， 吴 颖， 姚定康

(第二军医大学第二附属医院， 上海 200003)

原发性胆汁性胆管炎的药物治疗新靶点

陈荣彬， 吴学铭， 吴 颖， 姚定康

(第二军医大学第二附属医院， 上海 200003)

原发性胆汁性胆管炎以进展性胆汁淤积，肝内中小胆管非化脓性炎症为表现，最终发展成肝硬化、肝癌，严重威胁患者生命。研究发现熊去氧胆酸可有效治疗原发性胆汁性胆管炎。对熊去氧胆酸反应较差的患者接受移植或死亡的比例逐年增加，亟需新治疗方案。新药物作用于疾病进展的关键进程，如“上游”免疫反应，“中游”胆道损伤和“下游”纤维化进程。针对不同通路的多药物联合治疗是未来的发展趋势。总结了目前原发性胆汁性胆管炎的潜在治疗方案，评估了治疗实施所面临的挑战。

肝硬化， 胆汁性； 治疗； 综述

原发性胆汁性胆管炎(旧称原发性胆汁性肝硬化，primary biliary cholangitis，PBC)是一种女性多见的慢性自身免疫介导的胆汁淤积性肝病，病理特征为肝内胆管上皮细胞(biliary epithelial cells, BEC)损伤和肝内小胆管破坏，最终演变为肝硬化[1]。该病患者常有乏力、瘙痒、黄疸等临床表现，晚期因肝硬化致死。熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)是经FDA批准针对PBC治疗的一线药物，但仍有30%的患者经UDCA治疗后症状并无改善[2]。因此，PBC的二线治疗越来越引发人们的关注。本文概述目前PBC的治疗，提出对PBC药物新靶点的认识。

1 现阶段二线治疗

目前尚无公认有效的PBC二线治疗方案。BEC被破坏后引发天然免疫应答，常规免疫治疗对此无效。为此针对个体化治疗的临床试验层出不迭。单克隆抗体ustekinumab作用于IL-12和IL-23共有的P40链，影响PBC病程中IL-12/IL-23信号转导[3]。一项开放标签研究发现ustekinumab可降低患者ALP水平，但效果并不显著，并且无证据表明其能改善长期预后[4]。NI-08091(NCT01430429)是抗趋化因子CXCL10的单克隆抗体，它作用于CXCL10的受体影响T淋巴细胞趋化运动，疗效尚处于试验中。另一种药物FFP104是抗CD40的单克隆抗体，它能抑制CD40/CD40L在免疫细胞中的相互作用，通过NF-κB信号通路影响胆管上皮细胞的凋亡[5]。这些抗体试剂目前均在试验中。

B淋巴细胞靶向治疗尚处于研究阶段。抗CD20的抗体利妥昔单抗(rituximab)可以消耗B淋巴细胞，改善对UDCA反应不佳患者肝生化水平。Myers等[6]人采用利妥昔单抗对14例此类患者进行治疗，发现试验组血清ALP、IgM和抗线粒体抗体水平显著降低。如今免疫治疗大都作用于胆汁淤积期，若能找出与免疫损伤相关的生物标志将会给靶向免疫治疗带来新的应用前景。初期免疫损伤导致胆汁淤积和肝纤维化相关机制尚不清楚，但解决胆汁淤积是PBC治疗的关键。胆汁淤积和肝纤维化的二线治疗药物主要有两类，一类是法尼酯X受体(farnesoid X receptor，FXR)激动剂，如奥贝胆酸(obeticholic acid,OCA)；另一类是过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)激动剂，如苯扎贝特和非诺贝特[7]。OCA抑制胆汁酸合成，加速其排泄。一项随机对照试验研究显示口服OCA剂量5～10 mg·kg-1·d-1可以显著降低血清ALP及TBil水平[8]。此外FXR激动剂能上调成纤维细胞生长因子19类似物的水平，缓解肝纤维化，现处临床试验阶段。

2 靶向免疫治疗

2.1 “上游”免疫反应治疗靶点 未来将从发病机制角度探求新治疗靶点。大量临床和动物实验[9]表明PBC发病与自身免疫损伤BEC有关。如T淋巴细胞和B淋巴细胞会与高保留的线粒体抗原-丙酮酸脱氢酶复合物E2亚单位(pyruvate dehydrogenase complex-E2，PDC-E2)反应破坏细胞结构。在抗体介导免疫治疗、细胞通路的靶向抑制等研究基础上，今后PBC的治疗将聚焦于PBC的天然免疫损伤，扭转免疫调节失败的局面。PBC患者的血液和肝脏中IFNγ、IL-5、IL-6、IL-10、IL-12和 IL-15等细胞因子高水平表达，汇管区CXCL10、CXCL9、CX3CL1和CCL20等趋化因子富集，炎性浸润胆管上皮细胞，使效应T淋巴细胞攻击自身抗体。理论上所有T淋巴细胞亚群都能够识别PDC-E2的抗原决定簇，但CD8+T淋巴细胞作用最为明显。并且PBC患者CD8+T淋巴细胞的肝内浓度高于外周血浓度[10]。靶向免疫治疗的关键除药物研究外，还应明确肝细胞受损的信号通路，对其中多个阶段施加影响，包括减少损伤细胞(如抗CD3或阿伦单抗治疗)，T淋巴细胞功能启动的预防和调节(如干扰CD80信号转导)，终止T淋巴细胞反应(调节性T淋巴细胞、间叶干细胞治疗或抗原特异性免疫治疗)和阻止效应细胞进入肝脏等。PBC患者免疫治疗的核心是平衡疾病的免疫活化和免疫缺陷。

免疫治疗的干预时机也有待研究。早期观点认为缩短病程是理想方案，但大量临床试验发现过早干预会增加疾病恶化风险。由于缺乏特异性强、敏感度高的生物标志物，无法预估免疫损伤风险，因此昂贵的免疫治疗的必要性有待商榷。趋化因子靶向治疗的难点在于趋化因子网络复杂及剂量难以把控。免疫耐受治疗是今后研究热点之一，但目前早期免疫耐受治疗并无明显效果。

2.2 “中游”胆道损伤治疗靶点 缓解胆汁淤积是PBC治疗的核心。胆汁形成受肝细胞和胆管上皮细胞转录时及转录后复杂的信号网络调节，有证据表明胆汁淤积可能与胆汁分泌异常和阻塞性胆管损伤有关[11]。目前最有效的缓解胆汁淤积的药物仍是UDCA，属亲水性胆汁酸。UDCA轭合物可刺激肝细胞囊泡的胞外分泌例如胆盐输出泵，或在肝细胞肿胀和胆汁淤积环境下促使肝细胞膜转运蛋白(MRP2)到达细胞膜并增强肝细胞的分泌功能[12]。正常肝细胞实验也证实UDCA轭合物通过钙离子/Ⅱ型纤维醇-1,3,4-三磷酸盐受体/传统型蛋白激酶Cα/蛋白激酶 A依赖性机制完成顶端载体插入实现利胆功能[13]。因此作者认为胆汁酸治疗的最优化方案是激活分泌相关的信号通路。

在PBC中胆管细胞和阻塞性胆汁淤积的关系尚不明确。胆管细胞的“胆汁性碳酸氢盐屏障”是用来对抗葡萄糖醛酸轭合胆汁酸毒性作用的保护机制。体外实验也证实“胆汁性碳酸氢盐屏障”能够缓解胆道损伤和胆管纤维化[14]。而UDCA能够在常规剂量下刺激胆管碳酸氢盐分泌，还可与OCA、糖皮质激素受体/孕烷X受体(PXR)激动剂布地奈德或nor-UDCA等联合治疗[15]。Nor-UDCA是目前发现促碳酸氢盐分泌的最有效物质。PPARα激动剂可通过高表达顶端磷脂翻转酶ABCB4基因稳固肝内小胆管的碳酸氢盐屏障，进而强化胆汁的磷脂分泌、混合胶束生成，降低胆管内毒性胆汁酸单体水平[16]。以上基本囊括了胆汁性疾病的抗胆汁淤积、抗炎及抗纤维化治疗。无论胆汁淤积的微观机制如何复杂，都要经历BEC损伤和导管细胞不断增殖的循环过程。随时发生的BEC上皮间叶样转变与胆管的缺失破坏密切相关。靶向抗衰老是延缓BEC导管破坏的新热点。但BEC细胞衰老并不是被动行为，它与炎性衰老细胞分泌有关[17]。综上所述，这些发现揭示了免疫反应与胆汁淤积过程相互作用的复杂性，也为药物的序贯或联合治疗提供了新思路。

2.3 “下游”纤维化治疗靶点 随着PBC病情发展，纤维化细胞外基质不断沉积终将导致肝硬化。纤维化反应在PBC胆管损伤中占据突出地位，例如胆管细胞缺失，严重胆管反应，门静脉周肝炎及门-门纤维化损伤的形成等。在纤维化进程中T淋巴细胞和受损的BEC释放大量纤维化介质，包括TGFβ1、结缔组织生长因子、血小板衍生生长因子BB和内皮缩血管肽1，他们能够激发纤维细胞活化，进而表达肌纤维母细胞表型，分泌纤维性胶原。在酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝病等疾病中，肝巨噬细胞活化刺激窦周肝星状细胞分化成纤维化肌纤维母细胞进而引发纤维化进程[18]。另有研究miR-144通过调节TGFβ1使肝星状细胞活化，加速晚期肝硬化进程[19]。

在PBC的抗纤维化治疗中，汇管区成纤维细胞和肝星状细胞的表型差异是不可忽视的因素。虽然已找到部分纤维化靶点并在PBC潜伏期中证实，但由于翻译水平限制，门-门和周边导管纤维化模型并不能重现其分子和细胞学事件。大部分体内模型不能重现PBC的纤维化机制。胆管结扎是制作胆汁淤积动物模型的主要手段，可模拟胆管损伤和汇管区纤维化。但这类模型是缺乏免疫介导损伤的急性疾病模型，而汇管区成纤维细胞是否来源于成肌纤维细胞也有较大争议[20]。另一种模拟胆汁淤积的动物模型是用Mdr2(Abcb4)-/-小鼠制作具有硬化性胆管炎相关特征，例如洋葱皮样胆管纤维化[21]。自发性纤维化的发生机制是胆汁逆流入汇管区导致汇管区炎症和成纤维细胞活化。因此这类模型更适用于模拟原发性硬化性胆管炎，在从成肌纤维细胞诱导汇管区成纤维细胞方面与PBC更具相关性。

在抗肝纤维化研究中，整合素αVβ6和类赖氨酰氧化酶2(lysyl oxidase homolog 2，LOXL2)的抑制剂具有延缓PBC病程进展的潜力。αVβ6在肝上皮细胞及胆管上皮细胞中表达，通过TGFβ1的活化作用影响PBC纤维化。αVβ6抑制剂对肝脏及胆管纤维化的保护作用已在Mdr2(Abcb4)-/-小鼠模型中证实[22]。Peng等[23]发现αVβ6在肝脏祖细胞中表达，抗αVβ6抗体可抑制肝脏祖细胞向胆管上皮细胞和肝细胞分化，减少肝纤维化和肝癌的发生。单克隆抗体STX-100以αVβ6为靶点，在特发性肺纤维化和慢性移植性肾病模型中已进入Ⅱ期临床试验阶段。LOXL2可促进胶原蛋白与弹性蛋白交联反应，在PBC、原发性硬化性胆管炎和非酒精性脂肪性肝炎中表达增强。LOXL2抑制剂的治疗效果尚处于临床研究进程中。

2.4 疾病进程的多阶段治疗靶点 个体化诊断和治疗将是终极目标。胆汁酸的生物活性复杂，包括免疫前和炎症前反应[24]。胆汁淤积的微环境改变诱发了PBC患者自身免疫，产生新抗原表位破坏机体的免疫耐受。UDCA或FXR激动剂具有抗炎性反应和免疫调节的生物特性，但目前胆汁酸的免疫调节对缓解CD8+T淋巴细胞损伤BEC的作用尚不明确。对BEC损伤的治疗还需从自身免疫和胆汁淤积两角度考虑。具有抗胆汁淤积和纤维化损伤双重效果的药物前景十分广阔。小鼠肝病模型中已证实nor-UDCA具有促胆汁排泄和胆管上皮细胞修复功能[25]。FXR激动剂具有抗纤维化作用，改善血液中肝生化水平[26]，但10%患者有瘙痒等副作用[27]。

3 对症治疗的发展方向

PBC的两个典型临床症状是瘙痒和乏力，UDCA治疗无法改善，一般不会自行缓解。瘙痒可发生于全身任何部位，人群差异性较大，其分子机制尚不清楚，目前尚无有效的二线治疗方案。胆汁酸螯合剂和利福平虽能缓解瘙痒症状，但对人体副作用较大。乏力包括多种社会学状态，生理机制复杂，可能与中枢及外周条件均相关。乏力的药物治疗效果不佳，目前尚无PBC患者乏力的解决方案。

3.1 瘙痒治疗靶点 瘙痒在PBC患者中很常见，伴随睡眠剥夺时会引起系统症状[28]。胆汁淤积导致的致痒源尚不清楚，以往凭借经验化治疗。有研究[29]发现致痒源随血液循环全身，严重的瘙痒可通过血浆置换、白蛋白透析、阴离子血浆分离等途径缓解。另有研究[30]发现致痒源也可进入胆汁循环，口服阴离子交换树脂消胆胺或放置鼻胆管引流后瘙痒症状可以短暂缓解。基于以上研究，回肠Na+胆汁酸转运体抑制剂的临床试验已进入Ⅱ期，包括LUM001(NCT01904058)[31]和GSK2330672(NCT01899703)[32]。致痒源在肝脏和肠道中完成生物转化，与阿片类和血清素系统相互影响，阿片类受体拮抗剂纳曲酮和选择性5-羟色胺重吸收抑制剂舍曲林均有抗瘙痒的作用。

既往3年研究显示催化致痒神经元受体表达的溶血磷脂酸和催化溶血磷脂酸分泌的催化酶自毒素是瘙痒患者体内致痒源级联反应的关键部分。瘙痒程度与自毒素血清水平有关，与其他致痒源如胆盐、内源性阿片类物质、组胺或5-羟色胺等无关。更为重要的是，血清自毒素水平可反映考来维仑、利福平、鼻胆管引流或人工肝支持的治疗效果。PXR激动剂利福平在肝细胞系中影响自毒素基因的转录可能是它缓解瘙痒的机制之一[33]。以血清自毒素和溶血磷脂酸为靶点是治疗PBC和淤胆性瘙痒的新思路。

G蛋白偶联胆汁酸受体1(G protein coupled bile acid receptor 1，GPBAR1)可被胆汁酸激活，影响胆汁酸体内平衡和炎性反应。Alemi等[34]在小鼠实验中证实胆汁酸可激活感觉神经上的GPBAR1，刺激神经肽的释放，传输痒信号。非结合脱氧胆酸在此类小鼠模型中浓度很高，但在瘀胆性患者体内几乎检测不到。这项研究表明神经类固醇较胆汁酸更易激活GPBAR1。在原发性硬化性胆管炎的动物模型中，激活BEC上的GPBAR1可促进碳酸氢盐分泌，引发细胞增殖，抑制其凋亡。Keitel等[35]在小鼠模型中发现药物激活GPBAR1可减轻肝脏和系统炎症反应，促进瘙痒的发生。

3.2 乏力治疗靶点 慢性乏力是最常见的PBC继发症状，严重影响患者生存质量。乏力的生理机制十分复杂，与中枢和外周因素均相关，如睡眠障碍(尤其白天嗜睡)和自主神经功能障碍，这两部分将是今后研究的靶点[36]。中枢性乏力主要反映于乏力症状本身，在其他胆汁淤积性疾病如原发性硬化性胆管炎和小鼠胆管结扎模型中可以高效复制这一生物学行为[37]。自主神经功能障碍主要与脑白质结构损伤和移植术后免疫循环调节异常相关[38]。牛磺熊去氧胆酸可弱化内质网应激保护神经功能，目前是一种有潜力的治疗药物[39]。外周性乏力主要来源于肌肉无氧代谢，与PDC代谢异常及PBC特异性抗PDC抗体相关[40]。B淋巴细胞消耗疗法对PBC继发性乏力的作用尚待评价。替代疗法包括弱化PDC自身抗原性，增加单羧酸盐转运蛋白活性(尤其单羧酸盐转运蛋白4)及运动疗法等。

4 小结与展望

PBC患者主要发病年龄都在55岁以上，目前UDCA疗法能控制大部分患者的疾病进程。早期诊断和治疗比单纯研究新疗法更重要，但对于常规治疗反应较差的患者则亟需新疗法。近年来，治疗主要针对疾病关键进程中的不同靶点，例如以上游免疫反应作为靶点治疗初始BEC损伤，以胆汁酸生物合成和反馈调节为靶点治疗“中游”BEC损伤和以BEC为靶点延缓“下游”纤维化进程等潜在疗法。此类靶向治疗需对疾病进程中的多通路联合治疗。综上所述，PBC的治疗将从疾病分层、诊断、新药物研发、治疗时机及预后工具等多方面继续发展。

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引证本文：CHEN RB, WU XM, WU Y, et al. Novel therapeutic targets for primary biliary cholangitis[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(5): 998-1002. (in Chinese) 陈荣彬， 吴学铭， 吴颖， 等. 原发性胆汁性胆管炎的药物治疗新靶点[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(5): 998-1002.

(本文编辑：王亚南)

Novel therapeutic targets for primary biliary cholangitis

CHENRongbin,WUXueming,WUYing,etal.

(TheSecondAffiliatedHospitalofSecondMilitaryMedicalUniversity,Shanghai200003,China)

Primary biliary cholangitis (PBC) is a chronic autoimmune-mediated liver disease manifesting as progressive cholestasis and non-purulent inflammation in small- and medium-sized intrahepatic bile ducts. It finally progresses to liver cirrhosis and liver cancer and greatly threatens patient's life. Studies have found that ursodeoxycholic acid (UDCA) can treat PBC effectively. There is a constant increase in the proportion of patients with poor response to UDCA who have undergone transplantation or died, and therefore, new therapeutic regimens should be developed as soon as possible. It is necessary to develop new drugs which act on the key processes of disease progression, such as the "upstream" immune response, the "midstream" bile duct injury, and the "downstream" fibrotic process. Combination treatment with drugs targeting different pathways is a trend for future development. This article summarizes current potential therapeutic regimens for PBC and assesses the challenges in the treatment of PBC.

liver cirrhosis, biliary； therapy； review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.05.044

2016-12-27；

2017-01-18。

陈荣彬(1990-)，男，博士，主要从事自身免疫性肝病研究。吴学铭(1991-)，男，博士，主要从事自身免疫性肝病研究。二者对本文贡献相同，同为第一作者。

姚定康，电子信箱：czyaodingkang@163.com。

R575.22

A

1001-5256(2017)05-0998-05