他汀类药物在肝病防治中的应用

刘 路， 韩 涛， 周冷潇

(天津市第三中心医院 肝内科， 天津 300170)

他汀类药物在肝病防治中的应用

刘 路， 韩 涛， 周冷潇

(天津市第三中心医院 肝内科， 天津 300170)

他汀类药物作为重要的降脂药物被广泛应用，研究已证实他汀类药物对于肝病患者来说是安全的。近年来有关他汀类药物在多种肝病包括丙型肝炎、脂肪性肝病、肝硬化和肝细胞癌防治领域的研究日益增多。研究发现除降脂功能外，他汀类药物还具有多种功能，包括抗炎、调节免疫、抗增殖、抗氧化以及改善血管内皮功能、抑制血小板聚集等，其在肝病防治中的作用值得进一步研究和探讨。

肝疾病； 羟甲基戊二酰基CoA还原酶抑制剂； 综述

他汀类药物作为降脂治疗的重要药物，不仅能够显著降低心血管事件发生率，还能降低各种原因导致的死亡风险。近些年来有关他汀类药物在多种肝病包括丙型肝炎、脂肪性肝病、肝硬化和肝癌防治领域的研究日益增多。研究[1]发现除降脂功能外，他汀类药物还具有抗炎、调节免疫、抗增殖、抗氧化作用以及改善血管内皮功能、抑制血小板聚集等，并且对革兰阴性菌及阳性菌均有抑制作用，他汀类药物显露出作为肝病治疗新方法的曙光令人瞩目。本文就近年来有关他汀类药物在肝病防治方面的研究做一综述。

1 他汀类药物在非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)防治中的作用

NAFLD是目前引起转氨酶升高最常见的原因，同时是心血管事件的高危因素，也是心血管疾病患者死亡的主要原因之一。NAFLD患者往往需要降脂治疗来预防心血管事件的发生，因此他汀类药物的应用尤为重要。鹿特丹一项累计2578例患者的研究[2]表明应用他汀类药物2年后超声显示肝脏脂肪变情况明显减轻。近年相关研究多为小样本试验，且结论不一，仍需进一步验证。

2 他汀类药物在丙型肝炎防治中的作用

HCV通过多种途径依赖宿主的脂代谢。首先，HCV病毒颗粒经由LDL-C受体进入肝细胞部分复制，其中有一步依赖于香叶酰香叶酰化，这个过程需要胆固醇合成途径中的一种产物，羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂可干扰此过程，故目前认为他汀类药物可能具有部分抗病毒作用[3]。近年的一项队列研究[4]发现HCV感染与LDL-C水平有关，并且HCV治疗成功的关键在于降低LDL-C水平。HCV与脂代谢间的种种关联提示了他汀类药物在丙型肝炎治疗过程中的重要作用。

一项Meta分析[5]综合了5项研究累计 454例患者得出结论，在接受IFN联合利巴韦林治疗的丙型肝炎患者中，联合他汀类药物治疗的患者持续病毒学应答率有明显升高。近期一项随机对照试验[6]结果表明在提高持续病毒学应答方面，洛伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀具有更持久的作用。一项回顾性研究[7]对3070例接受IFN联合利巴韦林治疗的患者进行了分析，结果表明治疗开始前的高LDL-C水平及他汀类药物的应用对持续病毒学应答有一定预示作用。有研究[8]表明根据不同基因型分组，应用他汀类药物可显著降低基因1型患者的ALT水平，揭示了不同种类他汀对于不同基因型患者的疗效存在差异。

美国近期一项大样本回顾性研究[9]结果表明，代偿期丙型肝炎肝硬化患者应用他汀类药物可显著降低肝硬化失代偿及死亡风险。最近，Simon等[10]回顾了ERCHIVES队列，又为其增加了一些新的信息：首先，尽管他汀类药物提高持续病毒应答率，但其预防作用在没有达到持续病毒应答的患者中同样有效；其次，他汀类药物对于肝细胞癌的化学预防效果是不依赖于其阻止肝纤维化进程作用的；第三，他汀类药物的有益作用是剂量依赖性的，主要表现在阿托伐他汀与氟伐他汀。

综上所述，目前已有研究提示他汀类药物能提高丙型肝炎患者持续病毒学应答率，并且该效应在不同基因型之间存在差异，长期应用他汀类药物可降低肝细胞癌风险，但大多为回顾性研究，结论尚需高级别循证医学证据支持。

3 他汀类药物在乙型肝炎防治中的作用

近年有研究[11-12]显示，他汀类药物不仅能够增强乙型肝炎患者机体的抗病毒活动，而且可以降低肝癌风险，并且这种效应是剂量依赖性的。一项研究[13]观察了71 847例慢性乙型肝炎患者，结果显示他汀治疗组不仅可以降低患肝癌发生风险，其他恶性肿瘤的风险也有所降低，同时该试验表明应用他汀类药物及二甲双胍能够进一步降低慢性乙型肝炎患者的肝癌发生风险。一项台湾的队列研究[14]显示，应用他汀类药物的乙型肝炎患者肝硬化累积发生率相比未应用他汀类药物组显著降低，并且在控制相关因素差异后，他汀类药物对于乙型肝炎患者的肝脏仍具有保护作用。

尽管有以上证据，他汀类药物对于乙型肝炎患者的保护性作用还需谨慎解读。因有Meta分析结果显示，乙型肝炎患者相较健康人群具有更高的调节性T淋巴细胞(Treg)水平[15]。HBV高病毒载量往往伴随着高Treg水平，因此他汀类药物可能通过增加Treg削弱抗病毒免疫应答，即他汀类药物可能通过Treg途径引起乙型肝炎再活动。乙型肝炎再活动被广泛发现于接受化疗的患者中[16]，曾有个例报道[17]阿托伐他汀40 mg/d可以使HBV再激活，并有显著的病毒载量以及肝酶的增高，并在停用阿托伐他汀后反转。他汀类药物可诱导Treg的积聚，这种效应对乙型肝炎患者是有害的[18]，故高剂量他汀类药物的应用还需谨慎。

4 他汀类药物在肝硬化及门静脉高压防治中的作用

研究[19]表明他汀类药物可以改善内皮功能紊乱，在内毒素、血管紧张素Ⅱ以及低血容量所引起的炎症反应中显现出抗炎作用，并能降低肝星状细胞(HSC)活性。此外，他汀类药物可阻断Hedgehog信号通路的非经典途径，缓解肝硬化门静脉高压，从而对缺血性肝病形成保护[20]。实质细胞损伤导致纤维化这一理论提示肝窦内微血栓形成是引起纤维化与炎症的重要原因。研究[21]发现，肝硬化时存在凝血因子Ⅴ的Leiden突变、C蛋白缺乏以及凝血因子Ⅷ表达增加。凝血酶能够诱发凝血瀑布式反应，通过蛋白酶激活受体1、4积聚激活HSC，而他汀类药物能够增加C蛋白活性，降低血浆中的凝血酶产生[22]。目前他汀类药物是否能够防止肝硬化门静脉血栓形成还不明确，然而有研究[23]发现，对于恶性肿瘤患者，他汀类药物可显著降低其深静脉血栓形成的累积发生率。这表明他汀类药物在代偿期及失代偿期肝硬化的进一步研究重点在于预防门静脉血栓形成。

vWF:Ag由内皮细胞和巨核细胞释放，促进内皮细胞黏附凝血细胞转运结合Ⅷ因子，进而促进血栓形成，与肝纤维化进程密切相关。有研究[24]显示辛伐他汀和普伐他汀能够显著降低vWF:Ag水平，且最大幅度的下降发生于应用他汀类药物的12周以后。有研究[19,24]发现他汀类药物应用于动物模型上调Kruppel样因子2信号通路，导致循环vWF:Ag下降，HSC活性下降，从而使肝纤维化得到逆转。

近期一项研究[25]显示，对19 379例代偿期肝硬化患者应用他汀类药物(多数为辛伐他汀)治疗具有更低的感染发生率及病死率。目前并没有数据证实他汀类药物能够改善肝硬化患者感染和脓毒症的预后，但有Meta分析[26]显示相比未应用他汀类药物的患者，给予他汀类药物治疗的严重感染或脓毒症患者病死率降低。然而另一项试验[27]结果表明尽管他汀类药物能够降低由脓毒症向重症败血症进展的风险，但在病死率、住院天数、再住院率方面并无明显差异，因此需更多研究来进一步评估他汀类药物对于肝硬化合并感染及脓毒症患者的临床益处。一项回顾性研究[28]显示他汀类药物可显著延长肝硬化患者的平均生存期，在Child-Pugh A级患者中更为明显，并且能降低肝硬化失代偿的风险。

肝内微循环改变、肝内血管阻力增加以及内脏血管舒张是引起门静脉高压的主要原因，NO是引起肝脏及其他内脏血管舒张的主要分子，NO的生成与抗纤维化、抗炎以及抗血栓息息相关[29]。研究[30]表明辛伐他汀能够增加肝脏及内脏的NO生成，降低血管阻力，改善肝硬化患者餐后门静脉压升高症状，而不影响体循环；当辛伐他汀用量增加至40 mg，可使肝静脉压力梯度明显降低[31]。一项多中心双盲随机对照试验[32]结果表明，相比安慰剂组，辛伐他汀使死亡相对风险降低61%，但再出血发生率两组并无明显差异。笔者查阅的文献几乎均应用辛伐他汀进行试验，因此是否所有他汀类药物均具有相同的作用暂不明确。

5 他汀类药物在肝细胞癌防治中的作用

肝细胞癌最常发生于肝硬化患者，只有不到20%的肝细胞癌发生于非肝硬化患者[33]，因此他汀类药物治疗很可能通过其抗纤维化作用间接影响肝细胞癌的发生。此外他汀类药物具有多重作用位点，包括抑制ras/raf蛋白翻译后的异戊二烯化修饰，抑制蛋白酶体通路激活，限制周期蛋白依赖性激酶受体p21和p27降解，抑制Myc激活，从而抑制肿瘤的发生发展[34]。近年一项包括10项研究累计1 458 417例患者的Meta分析[35]显示，他汀类药物能够降低肝细胞癌的发生风险。另有研究[36]发现在标准核苷酸类药物治疗方案中加入他汀类药物，可显著降低肝细胞癌发生率，由此可推测他汀类药物与核苷酸类药物在预防肝细胞癌方面具有协同作用。

近年来一些研究表明他汀类药物对于肝细胞癌患者的预后也具有一定改善作用。最近美国一项针对1036例患者的研究[37]结果显示，他汀类药物能够显著延长早期肝细胞癌患者(Ⅰ或Ⅱ期)的平均生存期，另一项随机对照试验[38]结果表明，阿托伐他汀能显著延长正在接受化疗的晚期肝细胞癌患者的平均生存期，其结论随后得到了德国一项随机对照试验的进一步证实[39]。近期台湾一项对20 200例姑息治疗的肝细胞癌患者的研究[40]结果显示，他汀治疗组各阶段的肝癌相关病死率显著降低50%。以上研究结果提示他汀类药物可降低癌症或癌症相关病死率，在肝细胞癌患者治疗方案中加入他汀类药物能够显著延长5～9个月的生存时间。

6 他汀类药物在原发性胆汁性胆管炎(PBC)及胆汁淤积性肝病防治中的作用

PBC患者由于胆汁淤积使胆汁酸的分泌减少，进而减少了肝脏胆固醇的合成，同时，由于肝细胞功能降低以及胆固醇在小肠的吸收下降，功能性LDL受体也相应减少。在胆汁淤积性肝病中，主要的脂蛋白是脂蛋白-X，目前认为它的主要功能是阻止LDL氧化，所以它可能对降低肝硬化风险有一定作用。PBC患者中HDL水平各异但TG水平普遍偏高。近年有研究[41]表明他汀类药物可能通过其抗炎作用延缓PBC进展，但仍缺乏足够证据。

7 他汀类药物的安全性

目前研究[42-43]已证实应用他汀类药物最初3个月引起的转氨酶升高，无需调整用药剂量即可恢复正常，不换药亦不会复发。肝酶持续升高>3倍正常值上限在普通人群中的发生率<1%。近年一些大型前瞻性队列研究[43-45]评估了普伐他汀、阿托伐他汀的安全性，对象是肝酶正常并有基础肝病的患者，研究结果均表明，应用他汀类药物虽然可能出现肝功能轻度异常，但并无严重肝酶升高倾向且不同时存在肝脏合成功能障碍。

8 小结

综上所述，他汀类药物对于肝病患者来说，其安全性良好，尤其是在丙型肝炎、NAFLD/NASH、PBC中的应用。针对他汀类药物的研究良莠不齐，且多为回顾性研究，尚缺乏说服力，仍需高级别循证医学证据，权衡利弊，警惕盲目应用他汀类药物。但已有研究提示他汀类药物在肝病防治中的作用值得进一步研究和探讨，侧重于获得肝病患者应用他汀类药物的长期随访数据，并在大型前瞻性随机对照试验中对比他汀类药物的治疗效果。

[1] SIRTORI CR.The pharmacology of statins[J]. Pharmacological Res, 2014, 88(9): 3-11.

[2] KEYSER CE, KOEHLER EM, SCHOUTEN JN, et al. Statin therapy is associated with a reduced risk of non-alcoholic fatty liver in overweight individuals[J]. Dig Liver Dis, 2014, 46(8): 720-725.

[3] YE J, WANG C, SUMPTER R, et al. Disruption of hepatitis C virus RNA replication through inhibition of hosprotein geranylgeranylation[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2003, 100(26): 15865-15870.

[4] COREY KE, KANE E, MUNROE C, et al. Hepatitis C virus infection and its clearance alter circulating lipids: implications for long-term follow-up[J]. Hepatology, 2009, 50(4): 103-107.

[5] ZHU Q, LI N, HAN Q, et al. Statin therapy improves response to interferon alfa and ribavirin in chronic hepatitis C: a systematic review and meta-analysis[J]. Antiviral Res, 2013, 98(3): 373-379.

[6] KONDO C, ATSUKAWA M, TSUBOTA A, et al. An open-label randomized controlled study of pegylated interferon/ribavirin combination therapy for chronic hepatitis C with versus without fluvastatin[J]. J Viral Hepat, 2012, 19(9): 615-622.

[7] HARRISON SA, ROSSARO L, HU KQ, et al. Serum cholesterol and statin use predict virological response to pegintereron and ribavirin therapy[J]. Hepatology, 2010, 52(3): 864-874.

[8] PRASHANT P, FADI R, OELURIND O. Sustained virologic response and other potential enotype-specific roles of statins among patients with hepatitis C-related chronic liver diseases[J]. Clin Res Hepatol Gastroenterol, 2015, 39(5): 555-565.

[9] MOHANTY A, TATE J, GARCIA-TSAO G. Statins are Associated with a decreased risk of decompensation and death in veterans with hepatitis C-related compensated cirrhosis[J]. Gastroenterology, 2016, 150(2): 430-440.

[10] SIMON T, BONILLA H, YAN P, et al. Atorvastatin and fluvastatin are associated with dose-dependent reductions in cirrhosis and HCC, among patients with HCV[J]. Hepatology, 2016, 64(1): 47-57.

[11] BADER T, KORBA B. Simvastatin potentiates the anti-hepatitis B virus activity of FDA-approved nucleoside analogue inhibitors in vitro[J]. Antiviral Res, 2010, 86(3): 241-245.

[12] TSAN YT, LEE CH, WANG JD, et al. Statins and the risk of hepatocellular carcinoma in patients with hepatitis B virus infection[J]. J Clin Oncol, 2012, 30(6): 623-630.

[13] CHEN CI, KUAN CF, FANG YA, et al. Cancer risk in HBV patients with statin and metformin use: a population-based cohort study[J]. Medicine (Baltimore), 2015, 94(6): e462.

[14] HUANG YW，LEE CL，YANG SS, et al. Statins Reduce the risk of cirrhosis and its decompensation in chronic hepatitis B patients: A nationwide cohort study[J]. Am J Gastroenterol, 2016, 111(7): 976-985.

[15] ALAEI-ANDABILI SH, ALAVIAN SM. Regulatory T cells are the most important determinant factor of hepatitis B infection prognosis: a systematic review and meta-analysis[J]. Vaccine, 2012, 30(38): 5595-5602.

[16] OKETANI M, IDO A, NAKAYAMA N, et al. Etiology and prognosis of fulminant hepatitis and late-onset hepatic failure in Japan:summary of the annual nationwide survey between 2004 and 2009[J]. Hepatol Res, 2013, 43(2): 97-105.

[17] GODSTEN MR, MASCITELLI L, PEZZETTA F. The double-edged sword of statin immunomodulation[J]. Int J Cardiol, 2009, 135(1): 128-130.

[18] WU DC. Hepatitis B virus reactivation associated with atorvastatin[J]. Int J Cardiol, 2013, 17(11): e1069-e1070.

[19] MARRONE G, MAESO-DIAZ R, GARCIA-CADENA G, et al. KLF2 exerts antifibrotic and vasoprotective effects in cirrhotic rat livers: behind the molecular mechanisms of statins[J]. Gut, 2015, 64(9): 1434-1443.

[20] VILLA E, CAMMA C, MARIETTA M, et al. Enoxaparin prevents portal vein thrombosis and liver decompensation in patients with advanced cirrhosis[J]. Gastroenterology, 2012, 143(5): 1253-1260.

[21] ANSTEE QM, WRIGHT M, GOLDIN R, et al. Parenchymal extinction: coagulation and hepatic fibrogenesis[J]. Clin Liver Dis, 2009, 13(1): 117-126.

[22] LOTSCH F, KONIGSBRUGGE O, POSCH F, et al. Statins are associated with low risk of venous thromboembolism in patients with cancer: a prospective and observational cohort study[J]. Thromb Res, 2014, 134(5): 1008-1013.

[23] SAHEBKAR A, SERBAN C, URSONIU S, et al. The impact of statin therapy on plasma levels of von Willebrand factor antigen. Systematic review and meta-analysis of randomised placebo-controlled trials[J]. Thromb Haemost, 2016, 115(3): 520-532.

[24] RAY K. Liver:Sussing out statins in cirrhosis—KLF2 is the key[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2015, 12(2): 64.

[25] MOTZKUS-FEAGANS C, PAKYZ AL, RATLIFF SM, et al. Statin use and infections in veterans with cirrhosis[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2013, 38(6): 611-618.

[26] JANDA S, YOUNG A, FITZGERALD JM, et al. The effect of statins on mortality from severe infections and sepsis: a systematic review and meta-analysis[J]. J Crit Care, 2010, 25(4): 656, e7-e22.

[27] PATEL JM, SNAITH C, THICKETT DR, et al. Randomized double-blind placebo-controlled trial of 40 mg/day of atorvastatin in reducing the severity of sepsis in ward patients (ASEPSIS Trial)[J]. J Crit Care, 2012, 16(6): r231.

[28] KUMAR S, GRACE ND, QAMAR AA. Statin use in patients with cirrhosis: a retrospective cohort study[J]. Dig Dis Sci, 2014, 59(8): 1958-1965.

[29] CABRERA L, ABRALDES JG. Statins:the panacea of cirrhosis?[J]. Curr Hepatol Rep, 2016, 15(1): 1-7.

[30] ZAFRA C, ABRALDES JG, TURNES J, et al. Simvastatin enhances hepatic nitric oxide production and decreases the hepatic vascular tone in patients with cirrhosis[J]. Gastroenterology, 2004, 126(3): 749-755.

[31] ABRALDER JG, ALBILLOS A, BANARES R, et al. Simvastatin lowers portal pressure in patients with cirrhosis and portal hypertension: a randomized controlled trial[J]. Gastroenterology, 2009, 136(5): 1651-1658.

[32] ABRALDES JG, VILLANUEVAL C, ARACIL C, et al. Addition of simvastatin to standard therapy for the prevention of variceal rebleeding does not reduce rebleeding but increases survival in patients with cirrhosis[J]. Gastroenterology, 2016, 150(5): 1160-1170.

[33] AKOFERL B, LEPENNEC V, CHICHE L, et al. Hepatocellular cancer in the non-cirrhotic liver[J]. J Visc Surg, 2011, 148(1): 3-11.

[34] SINGH S, SINGH PP, ROBERT LR, et al. Chemopreventive strategies in hepatocellular carcinoma[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2014, 11(1): 45-54.

[35] SINGH S, SINGH PP, SINGH AG, et al. Statins are associated with a reduced risk of hepatocellular cancer: a systematic review and meta-analysis[J]. Gastroenterology, 2013, 144(2): 323-332.

[36] HSIANG JC, WONG GL, TSE YK, et al. Statin and the risk of hepatocellular carcinoma and death in a hospital-based hepatitis B-infected population: a propensity score landmark analysis[J]. J Hepatol, 2015, 63(5): 1190-1197.

[37] JEON CY, GOODMAN MT, COOK-WIENS G, et al. Statin use and survival with early-stage hepatocellular carcinoma[J]. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2016, 25(4): 686-692.

[38] KAWATA S, YAMASAKI E, NAGASE T, et al. Effect of pravastatin on survival in patients with advanced hepatocellular carcinoma. A randomized controlled trial[J]. Br J Cancer, 2001, 84(7): 886-891. [39] GRAF H, JUNGST C, STRAUB G, et al. Chemoembolization combined with pravastatin improves survival in patients with hepatocellular carcinoma[J]. Digestion, 2008, 78(1): 34-38.

[40] SHAO JY, LEE FP, CHANG CL, et al. Statin-based palliative therapy for hepatocellular carcinoma[J]. Medicine (Baltimore), 2015, 94(42): e1801.

[41] CASH WJ, O’NEILL S, O’DONNELL ME, et al. Randomized controlled trial assessing the effect of simvastatin in primary biliary cirrhosis[J]. Liver Int, 2013, 33(8): 1-9.

[42] BAYS H, COHEN DE, CHALASANI N, et al. An assessment by the statin liver safety task force: 2014 up-date[J]. J Clin Lipidol, 2014, 8(3): s47-s57.

[43] TIKKANT MJ, FAYYAD R, PAERGEMAN O, et al. Effect of intensive lipid lowering with atorvastatin on cardiovascular outcomes in coronary heart disease patients with mild-to-moderate baseline elevations in alanine aminotransferase levels[J]. Int J Cardiol, 2013, 168(4): 3846-3852.

[44] LEWIS JH, MORTENSEN ME, ZWEIG S, et al. Efficacy and safety of high-dose pravastatin in hypercholesterolemic patients with well-compensated chronic liver disease: results of a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial[J]. Hepatology, 2007, 46(5): 1453-1463.

[45] FORSTER T, BUDOFF MJ, SAAB S, et al. Atorvastatin and ntioxidants for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease: the St. Francis Heart Study random-ized clinical trial[J]. Am J Gastroenterol, 2011, 106(1): 71-77.

引证本文：LIU L, HAN T, ZHOU LX. Application of statins in prevention and treatment of liver diseases [J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(5): 985-989. (in Chinese) 刘路， 韩涛， 周冷潇. 他汀类药物在肝病防治中的应用[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(5): 985-989.

(本文编辑：朱 晶)

Application of statins in prevention and treatment of liver diseases

LIULu,HANTao,ZHOULengxiao.

(DepartmentofHepatology,TianjinThirdCentralHospital,Tianjin300170,China)

Statins are widely used as important lipid-lowering drugs, and studies have proven the safety of statins in patients with liver diseases. In recent years, there have been more and more studies on the effects of statins in the prevention and treatment of hepatitis C, fatty liver disease, liver cirrhosis, and hepatocellular carcinoma. Studies have shown that besides the lipid-lowering effect, statins also have various other effects, including anti-inflammatory effect, immune regulation, anti-proliferation, and antioxidant effect, and they can also improve vascular endothelial function and inhibit platelet aggregation. Their roles in the prevention and treatment of liver diseases await further research.

liver diseases； hydroxymethylglutaryl-CoA reductase inhibitors； review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.05.041

2016-11-28；

2016-12-29。

刘路(1993-)，女，主要从事内科学消化系疾病研究。

韩涛，电子信箱:hantaomd@126.com。

R575

A

1001-5256(2017)05-0985-05