肝纤维化相关信号转导通路研究进展

彭 琴， 赵绅君， 李 武

(昆明医科大学第一附属医院 感染科， 昆明 650000)

肝纤维化相关信号转导通路研究进展

彭 琴， 赵绅君， 李 武

(昆明医科大学第一附属医院 感染科， 昆明 650000)

肝纤维化是肝脏对各种慢性肝损伤进行自我修复的一种病理过程，最终进展为肝硬化、肝衰竭，甚至肝癌。如何早期干预和治疗肝纤维化显得尤为重要。总结了TGFβ/Smad信号通路、Notch信号通路、Wnt信号通路、Hedgehog信号通路及整合素信号通路在肝纤维化发生机制中的最新研究进展，指出各信号通路在肝纤维化的发生发展中发挥极其重要的作用，有望为肝纤维化的治疗提供新的方向。

肝硬化; 信号传导; 肝星状细胞； 综述

肝纤维化是一种进行性的病理过程。其病理特征是细胞外基质(ECM)合成过多和降解不足导致ECM在肝内沉积。慢性肝损伤时，肝星状细胞(HSC)被激活并产生大量ECM从而促进肝纤维化的形成。因此，HSC的激活是肝纤维化形成的关键点[1-2]。多条信号转导通路可以调控HSC的激活，其中血小板源性生长因子信号通路、JAK/STAT信号通路、核因子-κB信号通路等已研究的较为深入与广泛[3]。目前公认TGFβ1是最强的HSC活化因子[4]，而Wnt/β-catenin信号通路与肝纤维化间的密切关系也成为研究热点[5]，此外目前主要的研究通路还有Notch信号通路、Hedgehog信号通路和整合素信号通路等[6]。研究肝纤维化进展中涉及的信号通路，可以进一步阐明肝纤维化的发病机制，为肝纤维化的治疗提供新的思路及作用靶点，现综述如下。

1 TGFβ/Smad 信号转导通路

TGFβ超家族是具有多样性、多效性的生物学活性细胞因子，在调节细胞增殖、分化、迁移及凋亡等方面有着重要的作用，是维持组织器官内稳态必不可少的因子[7]。脊椎动物共有3种TGFβ，即TGFβ1、TGFβ2和TGFβ3，在肝脏中主要是TGFβ1。TGFβ超家族跨膜受体共有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型(TβRI、TβRⅡ、TβRⅢ)，TβRⅡ 胞浆区具有丝氨酸/苏氨酸激酶区，其胞外端先与配体结合，其胞内段的丝氨酸/苏氨酸激酶被活化，被活化的TβRⅡ使TβRⅠ进一步活化，从而将生物信号向细胞内转导[8]。信号转导分子为Smads蛋白，Smads蛋白家族至少有Smad 1～9等9种，分为3类，受体型Smad(R-Smad)，包括Smad1、2、3、5、8、9；协同型Smad(Co-Smad)，目前仅有Smad 4，可与R-Smad结合协助其进入细胞核；抑制型Smad(I-Smad)包括Smad 6、7，研究[9-11]发现Smad7能抑制R-Smad信号传递作用,如通过抑制Smad2、3磷酸化阻断TGFβ/Smad信号转导作用。TGFβ/Smad 途径已发现可通过抑制HSC胶原分泌及细胞活化来改善肝纤维化进程 。Balta等[12]将白杨素用于治疗肝纤维化大鼠模型，发现α-平滑肌肌动蛋白、Smad2、Smad3的表达显著下调，从而抑制HSC活化，首次证实了白杨素具有抗肝纤维化作用。Argentou等[13]研究发现在接受抗HBV治疗后成功控制肝脏炎症的患者中，Smad7表达增加，而未接受抗病毒治疗或者肝脏炎症控制不佳的患者中主要以Smad2、Smad3、Smad4表达为主，表明诱导Smad7表达上调可能成为治疗肝纤维化的新方向。这些研究提示有效的干预TGFβ/Smad 信号通路可作为肝纤维化的防治靶点。但由于其具有多种生物学功能，因此仍需对TGFβ1参与肝纤维化的作用机制进一步研究，为肝纤维化靶向治疗提供新的理论依据。

2 Notch信号通路

Notch是广泛存在于细胞表面并介导细胞间信号转导的一类高度保守的受体蛋白。Notch信号通路在肝脏的发育、损伤修复、肝脏代谢、肝纤维化和肝细胞癌的发生中起着重要作用[14-15]。在脊椎动物中Notch有4种受体(Notch1～4)和5种配体(Delta1、Delta3、Delata4、Jag-1和Jag-2)[16]。Notch信号的产生是通过相邻细胞的Notch配体与受体相互作用，Notch蛋白经过3次剪切，由胞内结构域(Notch intracellular domain,NICD)释放入胞质，NICD是Notch受体的主要功能结构域，其RAM区和ANK(ankyrin)重复序列与细胞核内的DNA结合蛋白CSL相结合并使之活化，形成NICD/CSL转录激活复合体，使Notch信号通路Hes、Hey等靶基因表达，发挥生物学功能[17]。Notch 信号通路可能通过调控HSC的活化来参与肝纤维化的发生，选择性干扰Notch3，具有抗肝纤维化的作用[18]。Zhang等[19]研究发现Notch信号通路通过参与调控上皮-间充质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)诱导肝纤维化形成，静止期HSC转化成促成纤维性HSC时，Notch信号通路被激活，Notch2、Notch3、Hey2和HeyL表达明显增加,使用γ-分泌酶抑制剂DAPT(Notch特异性阻断剂)后，EMT发生逆转，维持HSC静息表型。Bansal等[20]在体内、体外试验中证实Notch信号通路通过激活HSC和决定巨噬细胞M1/M2极化命运来参与肝纤维化的形成。以上研究均提示Notch信号通路可能是调节HSC活化的重要信号通路之一。

3 Wnt信号通路

Wnt信号通路参与了多种生物功能的调控，包括细胞生长、增殖和细胞凋亡。同时，它的异常又参与肿瘤、炎症性疾病及纤维化疾病的发生[21]。Wnt信号通路主要成分包含Wnt蛋白家族、 Frizzled/低密度脂蛋白受体相关蛋白(Fz/LRP)、Dishevelled 蛋白(Dsh)、β-catenin、糖原合成激酶(glycogen synthase kinase,GSK)3β、支架蛋白(Axin)、结肠腺瘤性息肉病基因蛋白(adenomatous polyposis coli,APC)和T淋巴细胞因子/淋巴增强因子(T cell factor/lymphoid enhancing factor,TCF/LEF)转录因子家族。Wnt信号通路分为经典和非经典信号通路，区别在于前者有β-catenin参与。经典Wnt/β-catenin信号通路是近年来提出的促HSC凋亡的主要信号通路之一[21-23]，通路激活时，Wnt蛋白结合胞膜受体Frizzled和其共受体LRP5/6，三者形成多元复合物激活Dsh蛋白，破坏APC-Axin-GSK3β-CK蛋白复合物的活性，使胞浆内β-catenin不能被磷酸化而失活，易位至细胞核并与TCF/LEF结合从而调节靶基因转录[24]。Zhang等[25]研究发现青蒿琥酯可通过抑制microRNA-154表达作用于Wnt/β-catenin信号通路,下调β-catenin介导的基因转录，进而促进HSC凋亡，抑制肝纤维化的发生。Ma等[26]用人类尿激酶纤溶酶原激活物(human urokinase-type plasminogen activator,uPA )转染骨髓间充质干细胞( bone marrow-derived mesenchymal stem cells,BMSCs)，将uPA-BMSCs作用于CCl4诱导肝纤维化大鼠模型与对照组相比，uPA-BMSCs组肝功能明显改善，肝纤维化程度明显减轻。用Western Blot 检测发现uPA-BMSCs组β-catenin、Wnt4和Wnt5a表达明显下调，表明uPA-BMSCs可能成为治疗肝纤维化的新方法。

4 Hedgehog(Hh)信号通路

Hh信号通路在胚胎发生、组织内稳态、细胞分化和增殖中起重要作用。在脊椎动物中，合成的分泌型Hh蛋白包括声刺猬蛋白(Shh)、印度刺猬蛋白(Ihh)和沙漠刺猬蛋白(Dhh)。Hh信号通路有2种膜受体蛋白，一种是膜受体Patched(Ptch)，包括Ptch1和Ptch2，具有阻断和转导Hh信号的作用。另一种是膜蛋白受体Smoothened(Smo)，Smo是一个7次跨膜蛋白，为G蛋白偶联受体类似物，为肝损伤后再生和修复所必须[27]。 锌指结构转录因子Gli家族有Gli1、Gli2、Gli3 3种亚型，3种Gli蛋白表现出不同的调节作用和生物学特性，Gli1通常作为Hh信号转导的激活剂，而Gli2、Gli3同时具有转录激活和抑制功效[28]。Hh信号通路参与调节活化HSC、EMT和血管重塑，在肝纤维化进展中发挥重要作用[29-30]。在健康成人肝脏中，Hh信号途径是静止的，其Hh配体缺乏[31]。然而，在慢性肝损伤中，Hh信号被异常激活，Hh与Ptch结合，诱导Smo羧基端的多个丝氨酸/苏氨酸残基发生磷酸化，Smo被激活，激活的Smo与驱动蛋白样分子Costal2(COS2)及丝氨酸/苏氨酸激酶fused(Fus)、Fus抑制剂(Sufu)形成复合物并从微管上解离出来，使Gli蛋白以全长形式进入细胞核内并激活下游靶基因转录激活HSC，进而促进肝纤维化发生[27,32]。Li等[33]通过Real-time PCR方法检测到Hh信号通路组件Ihh、Smo、Ptch、Gli2和Gli3在HSC中表达，进一步研究发现通过构建和减少靶向Ihh、Smo和Gli2的siRNA载体靶基因表达,抑制Hh信号通路，减少α平滑肌肌动蛋白、Ⅰ型胶原蛋白的表达，表明Hh信号通路参与调节HSC激活和胶原分泌。Uschner等[34]通过研究他汀类药物对肝硬化和非肝硬化的门静脉高压的作用机制，发现Hh信号组分Shh和Gli2蛋白在肝硬化和非肝硬化肝脏中表达均显著上调，发现他汀类药物抑制非经典(Shh/Rho)Hh信号通路降低肝硬化门静脉高压，而激活经典(Shh/Gli)Hh信号通路加重非肝硬化门静脉高压。此外，Hh信号通路可通过与Notch通路、代谢、辐射等的相互作用来调节HSC[30，35]。越来越多的以Hh通路作为靶向治疗肝纤维化的生物剂或药物被证实具有抗纤维化作用[36-37]，但仍需提高对Hh参与肝纤维化发病机制的了解，为防治肝纤维化提供新的方向。

5 整合素信号通路

整合素是细胞表面跨膜糖蛋白，构成介导细胞-细胞和细胞-ECM相互作用的异二聚体细胞受体家族。由α和β两种亚基组成， α和β亚基共同组合表达，并表现出不同的配体特异性。整合素信号通路在HSC活化、肝纤维化中发挥重要作用[38]。当细胞受细胞因子刺激后，整合素激活并黏附于ECM，ECM与细胞骨架蛋白连接起来形成黏着斑，形成ECM-整合素-细胞骨架跨膜信号系统，进而向细胞核内传递信号。黏着斑激酶(focal adhesion kinase ,FAK)在整合素介导的信号转导中起重要作用，由整合素激活FAK介导的信号转导通路如：FAK-Ras-Raf-MAPK/ERK、FAK-PI3K-Akt、FAK-Wnt/β-catenin等对HSC激活起着至关重要的作用[39]，其中FAK-Ras-Raf-MAPK/ERK通路是目前研究较为清楚的通路。整合素诱导激活FAK，磷酸化的Tyr925与Grb2蛋白结合启动并激活Ras蛋白，活化的Ras蛋白触发MAP-激酶级联如Raf和MAPK依次活化，MAPK易位到细胞核内，将信号专递至细胞核内 ，从而促进HSC激活。Bi等[40]研究发现肝特异性ECM通过激活整合素途径促进骨髓间充质干细胞的肝分化，促进急性或慢性肝纤维化的大鼠肝脏的再生，益于肝纤维化逆转。有研究[41]发现骨膜素可通过激活整合素αvβ5、αvβ3等调节HSC激活促进小鼠肝纤维化，当骨膜素基因水平表达下调时，小鼠肝纤维化程度改善，表明骨膜素-αv整合素轴将作为肝纤维化新的治疗靶标。

6 总结与展望

肝纤维化的发生发展涉及多种信号通路，其中TGFβ/Smad信号通路几乎参与肝脏疾病进展的的所有阶段，TGFβ1是最强的HSC活化因子，Wnt信号通路是近年研究的热点。但仍有一些信号转导通路机制尚未完全明了，如整合素信号通路在肝纤维化中的作用主要是介导细胞-ECM间的相互作用，但其在HSC激活中的确切作用机制尚不清晰。因此，为更好的了解肝纤维化的发病机制，以下问题需进一步解决：(1)各信号转导通路在肝脏疾病中的确切机制需进一步阐明；(2)各通路间相互协调，相互促进，其共同作用分子机制有待进一步研究；(3)肝纤维化被认为是可逆的，多种信号通路参与肝纤维化的发病机制，哪些信号通路可能参与纤维化逆转过程？ 这些问题的解决将进一步阐明肝纤维化的发病机制，为开发强效的针对性强的靶向治疗小分子物质或药物提供新的理论依据。

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引证本文：PENG Q, ZHAO SJ, LI W. Research advances in signaling pathways involved in the development of hepatic fibrosis[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(5): 954-958. (in Chinese) 彭琴， 赵绅君， 李武. 肝纤维化相关信号转导通路研究进展[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(5): 954-958.

(本文编辑：王 莹)

Research advances in signaling pathways involved in the development of hepatic fibrosis

PENGQin,ZHAOShenjun,LIWu.

(DepartmentofInfectiousDiseases,TheFirstAffiliatedHospitalofKunmingMedicalUniversity,Kunming650000,China)

Liver fibrosis is a pathological process for the liver to repair various chronic liver injuries and may eventually progress to liver cirrhosis, liver failure, or even liver cancer. Therefore, early intervention and treatment of liver fibrosis is of particular importance. This article summarizes the latest research advances in the roles of TGF-β/Smad signaling pathway, Notch signaling pathway, Wnt signaling pathway, Hedgehog signaling pathway, and integrin signaling pathway in the pathogenesis of liver fibrosis and points out that these signaling pathways play an extremely important role in the development and progression of liver fibrosis and may provide new directions for the treatment of liver fibrosis

liver cirrhosis; signal transduction; hepatic stellate cells; review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.05.035

2016-11-14；

2017-01-19。

云南省自然科学基金(2009CD087)

彭琴(1990-)，女， 主要从事肝病的基础及临床研究。

李武，电子信箱：liwukm@126.com。

R575.2

A

1001-5256(2017)05-0954-05