血栓弹力图的临床应用评价

王学锋

(上海交通大学医学院附属瑞金医院检验科，上海 200025)

·专家论坛·

血栓弹力图的临床应用评价

王学锋

(上海交通大学医学院附属瑞金医院检验科，上海 200025)

血栓弹力图(thromboelastograph，TEG)是描述因纤维蛋白聚合而导致血液粘弹性(viscoelasticity，VE)变化而产生的图形，通过监测凝血全过程整体评价凝血功能。自1948年德国人Hellmut Harter首次报道以来，TEG已成功应用于对患者出凝血状态的评估。近年来，TEG除用于指导手术中成分输血外，还广泛应用于检测凝血功能障碍和监测抗栓治疗等。

血栓弹力图；出血；凝血；血栓；围手术期；肝移植；脓毒症

出血是临床常见症状，无论内科或外科，均要及时处置出血。其中，出血原因检查尤为关键，明确原因才能分而治之。目前，传统凝血检查已相当精确，对止血缺陷的检测往往可以发现分子水平的缺陷，为精准治疗打下扎实基础。血液(血块)粘弹性(viscoelasticity，VE)检测仪的发明和临床应用，将血液凝固过程作为一个整体动态检测，结合了物理和化学原理，囊括血栓形成的各种要素，为判断出血原因乃至监测抗栓治疗提供了更直观的依据。自1948年德国人Hellmut Harter首次报道以来[1]，血栓弹力图(thromboelastograph，TEG)已成功应用于对患者止凝血状态的评估。目前，VE检测设备主要有Thromboelastography(TEG®，美国Haemonetics公司)、ROTEM(德国TEM公司)和Sonoclot(美国Sienco公司)等。鉴于国内TEG使用范围较广，本文主要评述其临床应用价值。

1 TEG的检测类型和用途

按激活剂不同分类，TEG主要有普通TEG、快速TEG(r-TEG)2种。普通TEG以高岭土为激活剂，主要用于评估凝血全貌和判断凝血状态，指导成分输血，判断促凝和抗凝等药物的疗效以及评估患者血栓发生几率。r-TEG以高岭土和组织因子为激活剂，内外源途径同时激活，加速凝血级联反应，在十几分钟内提供检测结果。

r-TEG以活化凝血时间(ACT)取代反应时间(R)，其他参数与普通TEG一致。r-TEG检测凝血迅速、简便，ACT可预测创伤患者短期内有无大输血需求，更适用于创伤、手术患者凝血功能监测。

TEG肝素酶对比检测可评估肝素、低分子肝素及类肝素药物疗效，常用于围手术期监测肝素化情况和评价鱼精蛋白对肝素的中和效果[2]。TEG血小板图用于评估抗血小板药物，如阿司匹林、ADP受体抑制剂(如氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛等)或GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂(如替罗非班、阿昔单抗)对血小板的抑制情况。抗血小板药物药效过强会引发出血风险，不足会引发血栓风险。TEG血小板图监测药物疗效，指导个体化抗血小板治疗，使药物有效性和安全性达到最佳平衡。TEG功能性纤维蛋白检测可用于评估纤维蛋白对血凝块的影响。

2 TEG与传统凝血检测的区别

以细胞学为基础的凝血模式阐述了血小板在凝血酶产生过程中的关键作用和凝血酶对于形成稳定血凝块的重要性[3]。2013年，处理严重创伤出血的欧洲指南[4]指出96%凝血酶生成需要血小板参与。传统凝血检测，如凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)等，针对乏血小板血浆检测，不能反映血小板在止血过程中的重要作用；TEG能全面反映血凝块发生发展的全过程，展现凝血状态全貌，包括血凝块形成的速率、强度，血凝块被纤溶系统降解的情况等。

3 TEG的临床应用

作为TEG的重要功能，在包括麻醉、创伤、重症、产科、外科围手术期及内科出血等在内的多个国际、国内指南[5-14]均推荐用TEG检测凝血功能，从而分析出血原因以指导临床合理输血。苏格兰国家卫生服务质量改进(National Health Service Quality Improvement Scotland，NHSQIS) 2008年完成的一项关于TEG临床成本效益的卫生技术评估报告(Health Technology Assessment，HTA)[15]指出，与常规临床实验室检测相比，TEG可减少术中、术后血制品输注，降低输血相关并发症(包括感染)及术后1月、1年的死亡率，改善术后1月的生存质量。

3.1心脏外科手术 凝血功能异常所致大出血是心脏外科患者术后死亡率增加的主要原因，而体外循环是影响凝血功能的主要因素。体外循环中鱼精蛋白中和肝素不完全、血液稀释及低体温是导致出血倾向的三大原因。TEG能全面评估凝血功能，准确判断凝血机制障碍的主要原因，以利于临床及时采取针对性治疗措施[16-17]。荟萃分析发现，在用TEG指导输血策略的患者中，新鲜冰冻血浆(FFP)、血小板和红细胞的用量均明显下降，其中FFP用量下降幅度达50%～60%[18]。PT/APTT延长可作为FFP的输注指征，但因中心实验室的报告时间过长，不能满足术中及时止血的需求。仅凭ACT延长无法准确判断出血是血液稀释导致凝血因子浓度降低还是肝素中和不完全引起。TEG肝素酶对比检测能在15 min内报告残余肝素水平，鉴别是鱼精蛋白不足还是凝血因子下降引起凝血功能障碍从而针对性地给予治疗。最大振幅(MA)主要受血小板和纤维蛋白量和功能的影响，结合检测功能性纤维蛋白原可准确判断需要补充血小板还是纤维蛋白。美国心脏病学会基金会/美国心脏病协会(ACCF/AHA) 心脏外科手术指南(2011年)推荐用TEG检测围手术期凝血状态并指导成分输血[10]。2008年，欧洲心胸外科学会推荐包括TEG在内的粘弹性凝血检测方法(viscoelastic coagulation assays，VCA)应用于心外科以减少血制品使用。一项含16个临床研究、8 507例患者的荟萃分析发现VCA可降低输血量和再次探查几率，改善患者预后[19]。

3.2创伤外科手术 外伤后患者凝血功能表现复杂多样，轻微外伤患者可表现为凝血功能正常或高凝状态。创伤性凝血病(trauma induced coagulopathy，TIC)是影响预后的主要因素。TIC主要原因是大量组织因子释放，导致凝血酶产生及凝血因子消耗。纤溶亢进、血小板减少症和血小板功能低下也是导致创伤出血的原因，并伴随酸中毒、低体温和低灌注出血进一步加重[20]。r-TEG通过同时激活内外源性凝血途径整体评价凝血全貌，十几分钟即可得到检测结果，为及时应对出凝血症状提供临床证据。62%创伤患者在第1天表现出R缩短或α-Angle、MA增高等高凝表现，但PT/APTT在参考区间内[21]。G(切应力系数强度)增高与栓塞性事件相关，MA升高与肺栓塞相关[22]。研究证实，创伤患者TEG检测结果与创伤评分(ISS)和死亡率相关，中度外伤(ISS 10～20分)，TEG显示为高凝；重度外伤(ISS 20～35分)，TEG显示为低凝；大面积严重创伤(ISS>30分)，TEG表现为纤溶亢进[23]。Johansson等[24]发现，用TEG指导治疗增加创伤大出血患者生存率。急诊外伤患者r-TEG α-Angle降低预测患者需要大输血[25]、入院时低凝或纤溶亢进者死亡率高[26-27]。入院前过多晶体液置换是促进TIC的重要原因。依据TEG结果尽早补充血浆和血小板以抗纤溶治疗是提高此类患者抢救成功率的关键[28]。TEG能够准确鉴别凝血状态，更好地指导临床输血治疗。

3.3产科手术 产后大出血病因中凝血机制障碍位列第4。正常情况下，孕妇从产前至产后24 h内一般处于高凝状态，TEG检测显示R、K时间(K-time，K)缩短，α-Angle和MA增加；说明凝血因子、纤维蛋白、血小板都储备在很高水平；多次流产孕妇孕期α-Angle和MA增高尤其突出。2014年，《产后出血评估和管理的国际专家小组共识》[29]明确提出：一旦怀疑凝血异常，要尽早进行相关检测，常规凝血检测包括PT、APTT、凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原(Fg)、D-二聚体、纤维蛋白降解产物(FDP)等，有条件时还应检测TEG，每45～60 min检测1次，直到异常出血得到控制。发生产后大出血(postpartum hemorrhage)也可检测TEG以指导血制品输注。2012年，Hill等[30]提出依据TEG检测指导产后大出血时血液成分输注的策略。依据TEG指导输血减少了血液成分总输注量，降低了因此产生并发症的风险。

3.4肝脏移植手术 我国在上世纪70年代就将TEG用于肝脏移植围手术期凝血监测，指导血制品输注。研究显示，VCA比国际标准化比率(INR)与出血相关性更好，利用TEG可显著减少肝脏移植术中FFP和红细胞的使用[31]，冷沉淀和血小板输注在TEG指导下有所增加。这更符合患者血液管理的观念且三年生存率增加。此外，新肝期再灌注后凝血紊乱常由供肝外源性肝素或肝素样物质释放入血而引起，肝素酶对比检测可提示新肝期体内存在肝素化效应，给予适当剂量鱼精蛋白可中和肝素活性，改善凝血状况。

3.5脓毒症 脓毒症患者凝血情况更复杂，50%感染性休克患者符合弥漫性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)诊断标准。Brenner等[32]发现，发生DIC的脓毒症患者VCA检测呈低凝，建议VCA检测以助早期识别脓毒症DIC的高危人群；TEG显示持续低凝的脓毒症患者预后不良，MA值可预测28 d死亡率，而常规凝血检测结果和预后无相关性；TEG对于脓毒症患者预后有诊断价值[32]。

3.6高凝状态 多种疾病可导致高凝状态，如创伤或手术等应激反应、先天性抗凝因子缺乏等。研究发现，TEG检测的高凝状态与术后静脉血栓栓塞症相关性较好，术前MA增高是预测心脏外或非心脏外手术患者术后静脉血栓栓塞症的良好指标[33]。外科手术患者术后2 h内检测TEG，MA>68 mm的患者与MA≤68 mm的患者术后血栓并发症发生率(8.4% vs 1.4% )差异显著[34]。一些研究也表明TEG的高凝状态和外伤及肿瘤患者深静脉血栓形成有相关性[35]。德克萨斯大学研究发现外伤患者r-TEG MA>65 mm，出现肺栓塞的机会是其他患者的3.5倍，可指导进行预防性的抗凝治疗[22]。研究表明，MA>68 mm可增加心脏支架置入术后的缺血事件[36]，高MA也是缺血性卒中功能预后的独立预测因子[37]。在高凝导致的习惯性流产方面，Rai等[38]利用TEG研究了494例有流产史的女性发现，利用TEG检测结果的MA值可很好地筛选出习惯性流产的高风险人群。

3.7监测药物疗效

3.7.1新型直接口服抗凝剂 一项在健康志愿者血液中加入不同浓度达比加群、利伐沙班和阿哌沙班的体外研究监测普通TEG和r-TEG各项指标的变化发现，普通TEG的R值与达比加群、阿哌沙班呈剂量依赖性变化，r-TEG的ACT值与3种药物均呈剂量依赖性变化[39]。另外，一项研究检测服用利伐沙班的脑卒中患者TEG指标变化，与基线值相比，2、4、6 h时，R、K升高，α-Angle降低，6 h时R达最高，与利伐沙班6～8 h达高峰相符[40]。

3.7.2肝素及低分子肝素 TEG可以检测普通肝素和低分子肝素。TEG肝素酶对比检测常用于围手术期判断肝素抵抗情况、监测肝素化情况和评价鱼精蛋白对肝素的中和效果。在心脏外科手术中，肝素酶对比检测可检测肝素残留及反跳[2]。抗Ⅹa因子的活性可以用来监测低分子肝素(LMWH)，而TEG的R值和抗Ⅹa因子活性呈正相关[41]。

3.7.3评估抗血小板治疗效果 由于抗血小板药物反应多样，相同治疗剂量下，有些患者有血栓风险，而有些患者有出血风险。越来越多的医师认识到个体化抗血小板治疗的重要性。TEG血小板图可以评估抗血小板药物疗效、预测患者的出血和血栓风险，提供了抗血小板药物的治疗窗，为实现个性化的抗血小板治疗、血栓预防和血栓风险分层等提供了快速有效的检测方法。2013年发表在《JACC》上的国际专家共识[42]以及2014年我国中华医学会心血管病分会发表的专家建议[43]都推荐对急性冠状动脉综合征(ACS)患者经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后应用血小板功能检测以指导个体化抗血小板。TEG血小板图用于检测抗血小板药物的疗效，花生四烯酸(AA)抑制率>50%表明阿司匹林有效，ADP抑制率>30%表明波立维等嘌呤受体P2Y12受体抑制剂(包括氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛等)有效；同时，专家共识和建议提出了针对P2Y12受体抑制剂的个体化治疗窗的概念，其中TEG参数ADP通路残留血小板活性(MAADP)控制在31～47 mm之间，患者相对安全有效[44]。此安全治疗窗也得到国内临床研究和实践的验证。对于术前已经口服抗血小板药物的患者，TEG血小板图通过检测阿司匹林、波立维等抗血小板药物的疗效以指导选择手术时机。有研究显示，ADP抑制率增加、MAADP(没有被抗血小板药物抑制的剩余血小板功能)降低是冠状动脉旁路移植术(CABG)术后胸腔引流量(CTD)增加的独立预测因子；CABG术后出血及输血量与抗血小板药物停药时间没有显著相关性，而与TEG血小板抑制率呈正相关，ROC曲线分析提示术前ADP抑制率>75%，不宜立即手术，可结合MAADP选择手术时机，即MAADP>50 mm建议当天即可手术，MAADP<35 mm建议停药5 d以上，35 mm

[1]Hartert H. Blood coagulation studies using thromboelastography, a new evaluation technique (in German) [J]. Klin Wochenschr, 1948,26:577-583.

[2]赵凌，张敏，徐智杰，等.肝素酶纠正的血栓弹力图在胸心外科患者术后的应用[J].临床检验杂志，2014,32(11)：825-827.

[3]Monroe DM, Hoffman M, Roberts HR. Platelets and thrombin generation[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2002,22(9): 1381-1389.

[4]Spahn DR, Bouillon B, Cerny V,etal. Management of bleeding and coagulopathy following major trauma: an updated European guideline[J].Crit Care, 2013,17(2): R76.

[5]British Committee for Standards in Haematology, Blood Transfusion Task Force. Guidelines for the use of platelet transfusions[J]. Br J Haematol,2003,122(1): 10-23.

[6]American Society of Anesthesiologists Task Force on Perioperative Blood Transfusion and Adjuvant Therapies. Practice guidelines for perioperative blood transfusion and adjuvant therapies: an updated report by the American Society of Anesthesiologists Task Force on Perioperative Blood Transfusion and Adjuvant Therapies [J]. Anesthesiology, 2006,105(1): 198-208.

[7]田玉科,岳云,姚尚龙,等. 围术期输血的专家共识[J]. 临床麻醉学杂志, 2009,25(3):189-191.

[8]Dunning J, Versteegh M, Fabbri A,etal. Guideline on antiplatelet and anticoagulation management in cardiac surgery[J].Eur J Cardiothorac Surg,2008,34(1): 73-92.

[9]Association of Anaesthetists of Great Britain and Ireland, Thomas D, Wee M,etal. Blood transfusion and the anaesthetist: management of massive haemorrhage[J].Anaesthesia,2010, 65(11): 1153-1161.

[10]Hillis LD, Smith PK, Anderson JL,etal.2011 ACCF/AHA guideline for coronary artery bypass graft surgery: executive summary: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J].J Thorac Cardiovasc Surg,2012,143(1):4-34.

[11]Rossaint R, Bouillon B, Cerny V,etal. The European guideline on management of major bleeding and coagulopathy following trauma: fourth edition[J]. Critical Care, 2016, 20(1):100.

[12]文爱清,张连阳，蒋东坡，等.严重创伤输血专家共识[J].中华创伤杂志,2013,29(8): 706-710.

[13]Abdul-Kadir R, Mclintock C, Ducloy AS,etal. Evaluation and management of postpartum hemorrhage: consensus from an international expert panel[J]. Transfusion, 2014, 54(7):1756-1768.

[14]Kozek-Langenecker SA, Afshari A, Albaladejo P,etal. Management of severe perioperative bleeding: guidelines from the European Society of Anaesthesiology[J]. Eur J Anaesthesiol, 2013,30(6): 270-382.

[15]Whiting P, Al M, Westwood M,etal. Viscoelastic point-of-care testing to assist with the diagnosis, management and monitoring of haemostasis: a systematic review and cost-effectiveness analysis[J]. Health Technol Assess, 2015,19(58):1-228.

[16]Royston D, von Kier S. Reduced haemostatic factor transfusion using heparinase-modified thromboelastography during cardiopulmonary bypass [J]. Br J Anaesth, 2001,86(4):575-578.

[17]Ronald A, Dunning J. Can the use of thromboelastography predict and decrease bleeding and blood product requirements in adult patients undergoing cardiac surgery?[J]. Interact Cardiovasc Thorac Surg, 2005, 4(5): 456-463.

[18]Bolliger D, Tanaka KA. Roles of thrombelastography and thromboelastometry for patient blood management in cardiac surgery [J]. Transfus Med Rev, 2013, 27(4): 213-220.

[19]Görlinger K, Dirkmann D, Hanke AA. Potential value of transfusion protocols in cardiac surgery [J]. Curr Opin Anaesthesiol, 2013, 26(2): 230-243.

[20]Cap A, Hunt BJ. The pathogenesis of traumatic coagulopathy[J]. Anaesthesia, 2015, 70(Suppl 1)： 96-101.

[21]Schreiber MA, Differding J, Thorborg P,etal. Hypercoagulability is most prevalent early after injury and in female patients[J]. J Trauma, 2005,58(3):475-480.

[22]Cotton BA, Minei KM, Radwan ZA,etal. Admission rapid thrombelastography predicts development of pulmonary embolism in trauma patients[J]. J Trauma Acute Care Surg, 2012, 72(6):1470-1477.

[23]Johansson PI, Ostrowski SR. Acute coagulopathy of trauma: balancing progressive catecholamine induced endothelial activation and damage by fluid phase anticoagulation[J]. Med Hypotheses, 2010, 75(6): 564-567.

[24]Johansson PI, Stensballe J. Effect of Haemostatic Control Resuscitation on mortality in massively bleeding patients: a before and after study[J]. Vox Sanguinis,2009, 96(2), 111-118.

[25]Jeger V, Willi S, Liu T,etal. The Rapid TEG α-Angle may be a sensitive predictor of transfusion in moderately injured blunt trauma patients[J]. Scientific World Journal, 2012; 2012, 821794.

[26]Kane I, Ong A, Orozco FR,etal. Thromboelastography predictive of death in trauma patients[J]. Orthop Surg, 2015,7(1):26-30.

[27]Theusinger OM, Wanner GA, Emmert MY,etal. Hyperfibrinolysis diagnosed by rotational thromboelastometry (ROTEM) is associated with higher mortality in patients with severe trauma [J]. Anesth Analg, 2011, 113(5): 1003-1012.

[28]Feinman M, Cotton BA, Haut ER. Optimal fluid resuscitation in trauma: type, timing, and total[J]. Curr Opin Crit Care, 2014, 20(4): 366-372.

[29]Abdul-Kadir R, McLintock C, Ducloy AS,etal. Evaluation and management of postpartum hemorrhage: consensus from an international expert panel[J]. Transfusion, 2014,54(7): 1756-1768.

[30]Hill JS, Devenie G, Powell M. Point-of-care testing of coagulation and fibrinolytic status during postpartum haemorrhage: developing a thrombelastography®-guided transfusion algorithm[J]. Anaesth Intensive Care, 2012,40(6):1007-1015.

[31]Massicotte L, Beaulieu D, Thibeault L,etal.Coagulation defects do not predict blood product requirements during liver transplantation[J]. Transplantation, 2008,85(7):956-962.

[32]Brenner T, Schmidt K, Delang M,etal. Viscoelastic and aggregometric point-of-care testing in patients with septic shock - cross-links betweeninflammation and haemostasis[J]. Acta Anaesthesiologica Scandinavica, 2012, 56(10), 1277-1290.

[33]Rafiq S, Johansson PI, Ostrowski SR,etal. Hypercoagulability in patients undergoing coronary artery bypass grafting: prevalence, patient characteristics and postoperative outcome[J]. Eur J Cardiothorac Surg, 2012, 41(3), 550-555.

[34]McCrath DJ, Cerboni E, Frumento RJ,etal. Thromboelastography maximum amplitude predicts postoperative thrombotic complications including myocardial infarction [J]. Anesth Analg, 2005, 100(6):1576-1583.

[35]Toukh M, Siemens DR, Black A,etal. Thromboelastography identifies hypercoagulablilty and predicts thromboembolic complications in patients with prostate cancer[J]. Thrombosis Research, 2014, 133(1), 88-95.

[36]Gurbel PA, Bliden KP, Navickas IA,etal. Adenosine diphosphate-induced platelet-fibrin clot strength: A new thrombelastographic indicator of long-term poststenting ischemic events[J]. Am Heart J,2010,160(2): 346-354.

[37]Yao X, Dong Q, Song Y,etal. Thrombelastography maximal clot strength could predict one-year functional outcome in patients with ischemic stroke[J]. Cerebrovasc Dis, 2014,38(3):182-190

[38]Rai R, Tuddenham E, Backos M,etal. Thromboelastography, whole-blood haemostasis and recurrent miscarriage[J]. Human Reproduction, 2003, 18(12): 2540-2543.

[39]Dias JD, Norem K, Doorneweerd DD,etal. Use of thromboelastography (TEG) for detection of new oral anticoagulants[J]. Arch Pathol Lab Med, 2015, 139(5), 665-673.

[40]Bowry R, Fraser S, Archeval-Lao JM,etal. Thrombelastography detects the anticoagulant effect of rivaroxaban in patients with stroke[J]. Stroke, 2014, 45(3):880-883

[41]Klein SM, Slaughter TF, Vail PT,etal. Thromboelastography as a perioperative measure of anticoagulation resulting from low molecular weight heparin: a comparison with anti-Xa concentrations[J]. Anesth Analg, 2000,91(5):1091-1095.

[42]Tantry US, Bonello L, Aradi D,etal. Consensus and update on the definition of on-treatment platelet reactivity to adenosine diphosphate associated with ischemia and bleeding[J]. J Am Coll Cardiol, 2013, 62(24): 2261-2273.

[43]中华医学会心血管病分会,中华心血管病杂志编辑委员会.抗血小板药物治疗反应多样性临床检测和处理的中国专家建议[J].中华心血管病杂志,2014,42(12):986-991.

[44]Rbel PA, Bliden KP, Navickas IA,etal. Adenosine diphosphate-induced platelet-fibrin clot strength: A new thrombelastographic indicator of long-term poststenting ischemic events[J]. Am Heart J, 2010, 160(2): 346-354.

[45]Mahla E, Suarez TA, Bliden KP,etal. Platelet function measurement-based strategy to reduce bleeding and waiting time in clopidogrel-treatedpatients undergoing coronary artery bypass graft surgery: the timing based on platelet function strategyto reduce clopidogrel-associated bleeding related to CABG (TARGET-CABG) study [J]. Circ Cardiovasc Interv, 2012, 5(2): 261-269.

10.13602/j.cnki.jcls.2017.12.03

王学锋，1963年生，男，教授，主任医师，博士，主要从事出血病、血栓病的诊治工作和研究，E-mail：13641653074@139.com。

R446.11

A

2017-02-21)

王海燕)