脑默认模式网络显示临床慢性疼痛程度变化的研究

邹 燕 王松伟 李 霁 汤伟军

慢性腰痛是CP领域最常见的全球公共健康问题[1]。85%以上慢性腰痛病人[2]没有引起疼痛的腰部体征和影像学“病灶”可循， 只能按照病人主诉—疼痛持续存在于腰部，做出“无明确原因”的腰痛诊断，为慢性非特异性腰痛（chronic non-specific low back pain，cnLBP）。

脑MRI研究发现慢性腰痛患者有脑功能和形态学的改变，并揭示CP的持续与大脑有关，心理因素亦可诱发疼痛持续[3-4]。脑默认模式网络（Default mode network，DMN）活动是静息时高于平均脑活动的一些与认知和疼痛相关脑区的同步活动，其实质是这些脑区间的功能连接（functional connectivity）[5]。有研究表明，这种功能连接会被CP打断，CP自发性波动的频率与功能连接的范围，呈现一种时间序列的同步性[6]，脑区间有否存在连接关系以及连接关系的强弱[7]，可能与疼痛程度与疼痛调节有关[8]。

鉴于大脑能感知无外周“疼痛灶”的自发性疼痛存在，我们设想用DMN活动的变化来显示CP及治疗后强度变化，并分析DMN改变与临床CP变化的相关性（治疗前后），为临床诊治提供客观指标。

方 法

1.一般资料

我们的研究包括17名健康人（9名女性和8名男性，平均年龄：36.7±5.1岁）和17例腰部疼痛患者（8名女性和9名男性，平均年龄：38.3±6.2岁）。两组被试者的年龄、性别比较差异无统计学意义。所有被试者均已签署书面知情同意书（复旦大学附属华山医院的伦理审查委员会审查批准所有协议，编号KY2014-238）。

1.1 纳入标准：受试者均为右利手，无精神疾病史。患者必须自发疼痛至少3个月[9]和平均疼痛强度为≥4（0～10VAS）。

1.2 排除标准：①严重脊髓疾病如肿瘤，感染，骨折或椎管狭窄；②合并腰部疾病如坐骨神经痛或腰部手术后；③可能混淆解释结果的情况包括严重的纤维肌痛、类风湿关节炎；④MRI检查禁忌证，患有体内存在金属植入物或幽闭恐惧症。

1.3 疼痛干预：cnLBP治疗组选取委中、肾俞、大肠俞、小肠俞、阿是穴作为治疗穴位。针刺采用一次性银针0.25×40mm或0.35×50mm，刺入穴位5～15mm。每次治疗持续30分钟，隔天1次，共10次。临床疼痛VAS评估在每次扫描前进行并作记录。健康对照组未行针刺操作。

2.研究方法

2.1 磁共振检查：采用GE Signa VH/i 3.0T扫描仪，8通道头部线圈进行图像采集。患者组共2次扫描（患者治疗前和治疗10次后）。所有的磁共振数据均以DICOM格式传输至图像后处理工作站。

（1）功能磁共振成像：采用梯度回波T2*加权序列（gradient echo T2*-weighted pulse sequence，GRE-T2*WI）：TR/TE=2000/30ms，翻转角=90 ， FOV=240mm×240mm，层厚=5.0mm，层距=0mm，矩阵(matrix)=64×64，Measurements=200，扫描时间 6.87min。

（2）高分辨率磁共振结构成像：采用T1W1快速梯度回波序列（Fast Saturation Spoiled Gradient Echo，FSPGR）：脉冲重复时间/回波时间(TR/TE)=9.27/3.78ms，翻转角20°，视野(field of view，FOV)=240mm×240mm；层厚(slice thickness)=1mm。

2.2 图像预处理：运用SPM8(statistical parametric mapping， http：//www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/)软件对 fMRI数据进行预处理。①采用SPM的Realign工具，对得到的功能图像数据进行头动校正；②采°用SPM的Coregistor工具，对被试者的解剖定位像与功能像进行配准；③采用SPM的Normalise工具，将校正后的图像按蒙特利尔神经病学研究所（Montreal Neurological Institute，MNI）的脑图谱进行标准化；④采用SPM的Smooth工具，以半高全宽为6mm的高斯核对标准化后的图像进行空间平滑。

2.4 图像后处理：预处理后的静息fMRI数据采用GIFT（Group ICA Toolbox， http：//mialab.mrn.org/software/gift/）软件进行独立成分分析（independent component analysis，ICA），提取与DMN有关的成分。

3.统计学方法

患者组和健康对照组提取得到的DMN成分采用单样本t检验，患者组治疗身前后DMN成分的比较采用配对t检验，患者组与健康对照组间DMN成分比较采用双样本t检验，阈值设定为校正后的P＜0.05。患者组治疗前后的DMN成分（体素数量）变化与临床症状评分（VAS）变化的相关性采用Spearman 相关进行分析。

结 果

1.慢性腰痛患者治疗前后临床疼痛（VAS）的变化

慢性腰痛患者治疗前的平均VAS为5±1.118，治疗后平均VAS明显下降，为2±1.458，疼痛明显好转，经配对t检验显示差异有统计学意义（t=7.634，P＜0.001）（图1）。

2.受试者经ICA分析后获得DMN成分的情况

图1 慢性腰痛患者针刺治疗前后VAS评分变化，治疗前为5±1.118，治疗后2±1.458。

图2 健康对照组静息态fMRI中提取的DMN，其组成主要包括顶下小叶、后扣带皮质、额叶内侧皮质以及楔前叶。

健康对照组提取的DMN活动主要分布于：顶下小叶，后扣带皮质，额叶内侧皮质，以及楔前叶等（图2）。cnLPB组在治疗前提取的DMN活动分布范围明显减少（图3），主要见于顶下小叶，后扣带皮质和楔前叶。cnLPB组在治疗后提取的DMN活动分布范围较治疗前明显增大（图4），与健康对照组的分布范围基本相仿。健康对照组、cnLPB组治疗前和治疗后DMN成分的体素个数分别为2821±121、857±197和2772±202，健康对照组与cnLPB组治疗后的DMN成分体素个数的差异无统计学意义（P＞0.05），cnLPB组治疗前和治疗后的DMN成分体素个数的差异有统计学意义（P＜0.01）（图5）。

图3 慢性腰痛患者针刺治疗前静息态fMRI中所提取的DMN。相比健康对照组，双侧顶下小叶、后扣带皮质、楔前叶的功能性连接均减弱。

图4 慢性腰痛患者针刺治疗后静息态fMRI中提取的DMN。经治疗后其DMN接近于与健康对照组。

图5 慢性腰痛患者针刺治疗前后以及健康对照组提取的DMN所含平均体素个数分别为：2821、857和2772。

图6 慢性腰痛患者治疗过程中VAS评分与其对应阶段DMN所含体素量间的散点关系图。(Spearman相关系数为-0.791，P＜0.01)。

3.临床疼痛减少（VAS）与DMN成分的变化的关系

慢性腰痛患者治疗前后的VAS评分与DMN成分的体素个数间的呈负相关，经Spearman相关分析显示r=-0.791，P＜0.01（图6）。

讨 论

选择cnLBP作为研究对象，是由于腰部没有可识别的“疼痛灶”，却有持续疼痛存在，常伴有焦虑症状，符合CP模型。《美国内科年鉴》腰痛指南：针灸唯一被推荐为慢性腰痛的一线疗法，避免了药物减少疼痛产生其他的未知作用而影响实验结果。

静息态的DMN不仅能够反映cnLBP患者自发性CP的存在，而且还能观察疼痛的强度变化。甚至是更客观地评价针刺治疗后（拔针后）作用及阐述针刺治疗慢性腰痛临床有效的机制。实验结果显示了cnLBP患者存在异常DMN功能连接—主要见于顶下小叶，后扣带皮质和楔前叶的连接性减少；针刺10次临床治疗后，临床疼痛程度减少伴随着DMN功能连接性恢复至正常。

在我们实验中，正常人的DMN的空间成分是通过功能连接模式维持的，但患者脑区成分之间的连接性被正在进行自发的疼痛打断，这些受影响的脑区（顶下小叶，后扣带皮质和楔前叶等，这些脑区间的功能性连接被打断）又与认知痛觉和情感处理有关[10-11]。看来CP与认知能力受损有关。而本试验设计理念是从脑认知网络（DMN）角度认识CP，无需寻找所谓的“病灶”。也许慢性疼痛不是一个症状，而是一种疾病——大脑认知痛，可伴有心理因素。

诚然用脑DMN活动来表现疼痛持续的存在，只是定性而不能定量反映疼痛的程度变化，DMN的活动实质是脑区间功能连接而非物质连接，或许这种方法还不够完善，但至今为止却是一个客观有效的观测到慢性疼痛存在的方法。

结 论

脑DMN作为一个影像学标志物有助于更稳定和殷实地观测CP的存在及临床疗效。CP的脑认知机制的新认识，提示不仅要对疼痛本身还要对心理层面进行治疗。

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