神经内镜经鼻蝶入路治疗伴肢端肥大症垂体肿瘤生化指标缓解因素分析

江常震康德智林元相何斐王晨阳颜小荣○☆

肢端肥大症主要是由分泌生长激素（Growth hormone,GH）的垂体腺瘤所致[1]。手术是治疗肢端肥大症的主要方法，随着神经内镜越来越广泛的应用，近年来内镜经鼻蝶窦入路已成为治疗肢端肥大症的主流手术方式之一。本文旨在总结近3年多以来在本中心采用神经内镜经鼻蝶入路手术治疗的61例肢端肥大症患者的相关资料，结合手术切除和内分泌学结果探讨影响治疗后生化指标缓解的危险因素。

1 材料和方法

1.1 一般资料收集2013年8月至2016年11月我科收治，术前确诊为肢端肥大症，并行神经内镜下经鼻蝶窦入路手术治疗患者，排除出现急性垂体危相或出现严重威胁生命的系统性疾病的患者。符合条件的患者共61例，男28例，女33例，患者均有不同程度的肢端肥大症的临床表现，其中关节酸痛39例，呼吸睡眠障碍25例，血糖升高24例，血压升高18例，视力视野改变15例，动眼神经障碍2例。其中9例有显微镜经鼻蝶窦入路手术切除史。

1.2 生化指标患者均行术前，术后内分泌学全面检查，包括空腹或随机GH水平、口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test,OGTT）GH谷值水平和胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor 1,IGF-1）。本组病例生化指标缓解定义为符合术后即刻（3 d内）及术后6个月生化指标均达标。生化达标的具体标准：OGTT试验后血清GH谷值<1 ng／mL；或随机血清GH<2.5 ng／mL且IGF-1水平降至与年龄和性别相匹配的正常范围内[2]。

1.3 影像学标准除1例肢端肥大症患者因“垂体卒中”出现意识障碍无法进行磁共振检查（该患者通过包含轴位，矢状位及冠状位的术前CT薄层扫描来判断肿瘤与周围结构的关系，并通过术中证实了术前的判断）。其他患者均接受GE公司1.5T、3.0T超导磁共振扫描，并根据术后6个月的MR来判断其是否存在肿瘤残留,具体扫描参数如下：T1加权成像TR 420 ms、TE 11.2 ms;T2加权成像TR 4000 ms、TE 89.0 ms;扫描层厚2～3 mm，层间距0～1 mm。所有患者确认垂体腺瘤的存在。为了术前判断垂体腺瘤是否存在侵袭周围组织的特点，我们对所有病例按Knosp分级，Hardy分级进行肿瘤侵袭性评估。此外我们还观察了肿瘤组织是否侵犯颈内动脉下间隙（图1），以及肿瘤包绕颈内动脉所成角度是否超过135°[3]，来进一步判断肿瘤对海绵窦的侵袭性。以上影像学判读由两个高级职称影像科医生完成，若出现初次判断不一致，则由两位医师共同商讨后得出最后一致的结论。另外，为了更好判断蝶窦和鞍底的骨质情况，61例病人手术前均有副鼻窦CT薄层扫描（层厚1 mm），并同时进行三维重建。

图1 肿瘤侵入左侧海绵窦内颈内动脉下方的颈动脉沟间隙，Knosp 4级

1.4 手术方法61例患者均采用神经内镜（0°和30°，Aesculap）下经鼻蝶窦入路切除肿瘤。根据垂体肿瘤体积和生长方式决定采用单鼻孔经鼻蝶窦入路还是双鼻孔扩大经鼻蝶入路，手术具体过程：①内镜进入选定的鼻孔（常规经右侧，若肿瘤主体位于左侧鞍底则采用左侧鼻孔），以高速磨钻磨除蝶窦前壁骨质及蝶窦腔内分隔，充分暴露鞍底，辨识颈内动脉-视神经隐窝、视神经隆起、颈内动脉隆起、斜坡隐窝及蝶骨平台等解剖标志。②鞍底骨窗两侧边缘至颈内动脉隆突，上缘至鞍结节，下缘平鞍底。“×”切除鞍底硬膜，采用沿肿瘤假包膜分离或者刮匙和吸引等方式切除肿瘤。当肿瘤切除大部分后开始切除两侧向鞍旁生长部分，并配合以30°内镜观察，确认肿瘤残留情况。切除肿瘤后，以神经内镜抵近观察判断海绵窦完整与否，若内侧壁完整，则判断为未侵袭，若海绵窦内侧壁观察不到而且/或能见到海绵窦内纤维小梁被肿瘤包绕，则断为侵袭[4]。海绵窦内出血以流体明胶(surgiflo)或纤维速极纱（surgicel fibrillar）填塞止血。

1.5 统计学处理采用SPSS19.0进行分析。单因素分析中对入选变量中的计量资料采用t检验或秩和检验，对入选变量中的计数资料采用χ2检验；多因素分析中，以是术后是否生化指标缓解为因变量进行Logistic回归分析,检验标准α=0.05。

2 结果

2.1 一般情况61例肢端肥大症患者，其中男28例，女33例，年龄（41.6±11.5）岁。肿瘤体积（21.7±9.7）mm3，术后6个月复查MR提示全切除35例（64.0%），术后内分泌指标缓解32例（52.5%）。61例中有9例（14.7%）术中脑脊液漏，均为低流量脑脊液漏，术中以人工脑膜垫入鞍底修补，蝶窦以碘仿纱条填塞压迫2周后拔除，无术后脑脊液漏病例。术后脑膜炎2例（3.2%），经予以抗感染和腰穿置管外引流后得到治愈。61例中10例（16.4%）术后继发性垂体功能减退症，以氢化可的松替代治疗，于手术后1～3个月垂体功能恢复正常，而术前垂体功能减退症的4例患者则长期激素替代治疗。2例出暂时尿崩症，1例出现永久性尿崩症。

2.2 单因素分析结果对患者年龄，术前GH,术前IGF-1进行t检验或秩和检验发现术前GH差异有统计学意义（P＜0.05）。对性别，而年龄，术前IGF-1差异无统计学意义（P＞0.05）。对是否侵犯颈内动脉下间隙，包绕颈内动脉角度＜/≥135°，Knosp分级，Hardy分级，肿瘤体积6项计数资料进行χ2检验，结果发现Knosp分级，包绕颈内动脉下间隙角度是＜/≥135°2项指标差异具有统计学意义（P＜0.05），而性别，Knosp分级，Hardy分级以及肿瘤体积4项指标差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.3 多因素分析结果见表2。将单因素分析中具有统计学意义的3个指标：术前GH值，Knosp分级和肿瘤包绕颈内动脉角度＜/≥135°为自变量，以术后是否达到生化缓解为因变量进行Logistic回归分析，结果提示肿瘤肿瘤包绕颈内动脉角度≥135°是影响肢端肥大症患者生化指标缓解的独立危险因素(OR=5.873，95%CI:1.479-23.318)，术前GH值每增加一个单位（μg/L），术后生化未缓解风险增加1.018倍（OR=1.018，95%CI：1.000-1.073），可以认为术前GH值是影响术后生化指标缓解的独立预测因子。进一步行十折交叉验证，该多因素Logistic模型错判率为23.73%。

3 讨论

肢端肥大症是由于肿瘤持续性分泌过多的生长激素（GH）导致人体软组织，骨骼等结构过度增生，内脏器官病理性肥大，产生多系统并发症。因此，手术治疗的重要目标之一是实现激素水平的完全缓解。近年来，由于神经内镜的全景观和近距离观察等优势，内镜经鼻蝶入路手术已成为治疗肢端肥大症的首选手术方法。有报道内镜治疗肢端肥大症的术后生化缓解率在38%～83%[5-7]。

STARKE等研究发现术前GH是影响肢端肥大症患者术后生化指标缓解的危险因素，SAURADEEP等研究则认为术前GH越低的患者其术后生化指标缓解率越高[8-9]。本组病例中，术后生化指标未缓解的患者其术前GH高于术后生化指标缓解的患者，提示术前GH值是影响患者术后生化指标缓解与否的重要因素，而术前IGF-1的差异没有统计学意义，这同文献当中的报道是一致的[10]。

文献报道肿瘤海绵窦的关系，肿瘤侵袭性等是影响肢端肥大症患者术后生化指标缓解的主要因素，其中肿瘤与海绵窦的关系是影响肿瘤全切除与生化指标缓解的重要因素[11-14]。目前，对于肿瘤与海绵窦的关系判断主要是基于Knosp分级等以影像学为基础的分类法。本研究中，单因素分析的结果提示Knosp分级3-4级的患者其生化缓解率小于Knosp分级1-2级组。而Knosp大于3级往往提示肿瘤可能侵犯海绵窦内侧壁，进而导致生化不容易缓解，这与报道中的结果是一致的[15]。但在多因素分析中，Knosp分级却并非一个独立的危险因素，这可能与一些病例中虽然其Knosp分级较高，但实际上肿瘤与海绵窦的关系更多的是推挤而并非真正的侵袭，因而不会造成肿瘤容易残留在海绵窦中，导致生化未能缓解。在肿瘤与海绵窦关系中，MR影像上肿瘤是否侵犯颈内动脉下间隙也被认为是判断肿瘤是否侵犯海绵窦的一个重要提示[16]。本研究结果提示当肿瘤侵犯颈内动脉下间隙时的术后生化缓解率更低，但与未侵犯下间隙组相比其生化缓解率差异没有统计学意义。

表1 肿瘤生化缓解率比较单因素分析

表2 影响肿瘤术后生化指标缓解的Logistic回归分析

此外，肿瘤与颈内动脉的包绕角度也是肿瘤侵犯海绵窦的重要影像学表现，VIEIRA等[17]报道肿瘤包绕颈内动脉超过45%，是肿瘤侵犯海绵窦的重要指标。COTTIER等研究则发现肿瘤与颈内动脉包绕角度大于67%提示肿瘤侵犯海绵窦。本课题组在之前的研究中亦发现，肿瘤包绕颈内动脉角度超过135°是提示肿瘤侵犯颈内动脉的重要征象，其敏感性和特异性分别是88.9%和84.1%，具有良好的预测价值[3]。本研究中的多因素分析结果显示，肿瘤包绕颈内动脉角度超过135°是影响患者术后生化缓解率的重要危险因素。

综上所述，本研究发现肿瘤包绕颈内动脉角度≥135°是影响神经内镜经鼻蝶手术治疗肢端肥大症患者术后生化缓解的独立危险因素。术前GH值是影响患者术后生化指标缓解的独立预测因子。本组病例尚存在样本量较小，未纳入目前较为前沿的分子生物学标记物作为变量，以及无法证明纳入变量与生化缓解之间的因果关系等局限，有待今后进一步行相关基础研究及大宗病例或多中心前瞻性研究进一步完善。

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