神经介导性晕厥发作的昼夜节律性研究

廖冬磊，许毅，吴礼嘉，邹润梅，罗雪梅，李芳，林萍，王秀英，谢振武，王成

临床研究

神经介导性晕厥发作的昼夜节律性研究

廖冬磊，许毅，吴礼嘉，邹润梅，罗雪梅，李芳，林萍，王秀英，谢振武，王成

目的：探讨神经介导性晕厥（NMS）发作的昼夜节律。

晕厥；昼夜节律；性别因素；年龄因素

(Chinese Circulation Journal, 2017,32:165.)

晕厥（syncope）是指大脑血液供应不足，一过性脑缺氧所致的短暂性、自限性意识障碍，同时伴自主肌张力的丧失[1]。神经介导性晕厥（neurally mediated syncope, NMS）是最常见的不明原因晕厥，包括血管迷走性晕厥（VVS）、体位性心动过速综合征（POTS）、直立性低血压（OH）、直立性高血压（OHT）及境遇性晕厥（SS）等[2]。人类的许多生理过程表现出24 h昼夜节律，由脑部、心脏以及其他器官的分子生物钟调控[3]。心血管的生理活动表现出昼夜节律，比如心率、血压和心肌收缩力在清醒时达到峰值，在睡眠时下降至最低值；心血管的病理活动如心绞痛、急性心肌梗死、心脏猝死等也表现出昼夜节律[3]。关于昼夜节律的研究为时间生物学在临床心脏病学中的研究和应用提供了新的可能[3]。有研究报道抗高血压药物需根据血压的昼夜规律给药才能达到优化治疗效果[4]。目前，关于晕厥发作的昼夜节律研究国外报道较少，国内鲜有报道，因此，研究晕厥发作的昼夜节律，将对临床上晕厥发作的防治具有重要指导意义。

1 资料与方法

研究对象：选择2013-12至2015-04期间以不明原因晕厥或晕厥先兆为主诉，在中南大学湘雅二医院晕厥专科门诊就诊或住院的神经介导性晕厥患者411例，其中青少年（<18岁）患者262例（63.7%），男性165例，女性246例，年龄3～68岁，平均年龄（20.95±15.20）岁。经详细询问病史、仔细体格检查、常规12导联心电图、Holter心电图、心脏X射线、超声心动图、脑电图、头颅计算机断层摄影术（CT）或心脏磁共振成像（MRI）、血液生化检查（包括空腹血糖、心肌酶）等排除器质性心、脑、血管疾病等，其晕厥原因仍不明确，在取得患者或（和） 家属书面知情同意后，行直立倾斜试验（HUTT）检查。根据HUTT结果分为HUTT阳性组（n=281）和HUTT阴性组（n=130）。HUTT为无创性检查，已通过中南大学湘雅二医院医学伦理委员会批准。

HUTT：分基础直立倾斜试验（BHUT）和（或）舌下含化硝酸甘油倾斜试验（SNHUT）。受试者试验前停用任何心血管活性药物5个半衰期以上，同时停用可能影响自主神经功能的饮食如咖啡等。试验前8 h禁食禁饮，检查时间安排在8:00 am～12:00 am，环境安静，室温（20～24）℃。采用北京巨驰医药技术有限公司ST-711型带角度标志的电动倾斜床和北京斯坦德利科技公司SHUT-100型倾斜试验监测软件系统，监测心电图和右上肢血压。受试者安静平卧诊断床10 min，记录基础心电图及血压后，取头高脚低位倾斜（儿童60°，成人70°）诊断床，倾斜开始即刻、第3 min、第5 min、以后每间隔5 min记录心电图和血压，若患者有不适则随时监测，直至出现阳性反应或达到规定的45 min。BHUT阴性者保持同一倾斜角度直接予受试者舌下含化硝酸甘油片4～6 μg/kg（最大量≤300 μg），每间隔1 min观察心率和血压，直至出现阳性反应后终止试验，迅速将床位放回水平位，若持续20 min未出现阳性反应则为阴性[5]。

HUTT阳性标准及反应类型标准：HUTT中出现晕厥症状且伴有下列情况之一者为阳性：（1）VVS:①血压<80/50 mmHg （1 mmHg=0.133 kPa）或平均血压较基础血压下降25%以上。②心率<50次/ min（4～6岁儿童心率<75 次/min，7～8岁儿童心率<65 次/min，8岁以上儿童心率<60次/min）或出现窦性停搏>3 s，或出现交界性心律。若血压明显下降、心率无明显变化者称VVS血管抑制型；以心率骤降为主、收缩压无明显变化者称VVS心脏抑制型；心率与血压均有明显下降者称VVS混合型[5]。（2）POTS：平卧位时心率在正常范围，在HUTT的10 min内心率增加≥30 次/min或心率最大值达到120次/min，收缩压下降幅度<20 mmHg[6]。（3）直立性低血压：在HUTT的3 min内血压下降，收缩压下降大于20 mmHg，或舒张压下降大于10 mmHg，心率无明显变化[7]。（4）OHT：在平卧位时血压正常， HUTT的3 min内血压增加，收缩压增加大于20 mmHg，或舒张压增加大于10 mmHg[8]。

时间分段:将1天24h分为4个时间段：上午06:00 am～12:00 am，下午12:00 am～18:00 pm，晚上18:00 pm～24:00 pm，夜间00:00 am～06:00 am，在HUTT开始前对患者的晕厥病史进行询问，记录晕厥发作的次数，及每次发作的时间段。

2 结果

一般资料比较：所有患者的晕厥发作多发生在6:00 am～12:00 am，00:00 am～06:00 am最少（表1）。HUTT阳性组中男性107例（38.1%）, HUTT阴性组中男性58例（44.6%），两组差异无统计学意义（P>0.05）。在年龄上，HUTT阳性组年龄低于HUTT阴性组[（19.59±14.68）岁vs（23.88±15.93）岁，P<0.05]。HUTT阴性组、HUTT阳性组及HUTT阳性组中各反应类型的人数和晕厥次数见表2。

HUTT阳性组、HUTT阴性组的不同时间段发作次数比较（表3）：HUTT阳性组患者在6:00 am～12:00 am的晕厥发作频次较12:00 am～18:00 pm、18:00 pm～24:00 pm、00:00 am～06:00 am均明显增加（P<0.05）。HUTT阴性组患者的晕厥发作亦多见于6:00 am～12:00 am，但与其他各时间段的晕厥发作频次的差异无统计学意义（P=0.762）。HUTT阳性组和HUTT阴性组在不同时间段晕厥发作频次比较无统计学差异（P>0.05）。HUTT阳性组中不同反应类型（因为OH及OHT的患者人数及晕厥次数较少，未列入比较）患者在不同时间段晕厥发作频次差异亦未见统计学意义（表4）。

不同性别在不同时间段晕厥发作频次比较（表5）：男性和女性患者在各时间段上的晕厥发作频次存在差异：6:00 am～12:00 am发生晕厥男性多于女性，18:00 pm～24:00 pm发生晕厥男性少于女性（P<0.05）。

不同年龄段患者在不同时间段晕厥发作频次比较（表6）：年龄越小，6:00 am～12:00 am发生晕厥频次越多；年龄越大，00:00 am～06:00 am发生晕厥频次越多（P<0.001）。

表1 所有患者在各时间段的晕厥发作频次比较

表2 HUTT阴性组、HUTT阳性组及其反应类型的晕厥次数

表3 HUTT阴性组和HUTT阳性组各时间段发作频次的比较[次(%)]

表4 HUTT阳性组中各反应类型（OH、OHT除外）在各时间段发作频次的比较[次(%)]

表5 不同性别患者在各个时间段晕厥发作频次的比较[次(%)]

表6 不同年龄段在各个时间段晕厥发作频次的比较[次(%)]

3 讨论

晕厥可发生在各个年龄段，但主要发生在年轻人，特别是儿童和青少年[9]。本文研究对象也体现出以青少年为主（63.7%），年龄在HUTT阳性组低于HUTT阴性组（P=0.010）。女性比男性对晕厥更易感[9]，本研究中女性占59.9%。

人类的心血管功能活动大多数表现出昼夜节律[10]。NMS的发生主要由自主神经功能调节失衡所致[10]。Zoghi等[11]及 Mineda等[12]报道VVS患者的晕厥发作存在昼夜节律，晕厥发作主要发生在6:00am～12:00am。Kula等[13]报道校正QT间期离散度（QTcd）在HUTT阳性患者中表现出昼夜节律，在早晨和深夜表现出峰值，患者晕厥的发作主要发生在早晨，且这些患者中QTcd在早晨的峰值与晕厥发作高峰的时间一致；而HUTT阴性患者的QTcd在一天中无明显变化。但也有报道QTcd在HUTT阳性患者与HUTT阴性患者不存在差异[9]。本研究中，所有患者在各时间段的晕厥发作频次存在差异，多发生在上午，其次是下午，夜间最少；HUTT阳性患者晕厥发作表现出昼夜节律，发作主要在上午；HUTT阴性组晕厥发作次数亦多见于上午，但HUTT阴性组在各时间段的晕厥发作频次未见明显差异；HUTT阳性组和HUTT阴性组或不同反应类型（OH及OHT除外）的患者在一天内各个时间段晕厥发作频次比较均未见统计学差异（P>0.05）。因此，可以认为NMS患者的晕厥发作主要在上午。

目前，鲜有研究报道晕厥的时间发作节律在性别上存在差异。评估心血管自主神经功能的金标准是体位变化时的血压和心率[14]。Ndayisaba等[14]报道男性和女性在体位变化时具有不同的血压和心率变化。在平卧位时，平均心率女性明显高于男性，而在BHUT阶段中，平均心率的变化未见性别差异；男性的收缩压（SBP）和舒张压（DBP）不管在平卧位还是BHUT阶段中，都显著高于女性；而在BHUT中血压的变化未见性别差异。van Dijk等[15]研究发现晕厥发作的时间节律在性别之间没有差异。本研究发现男性和女性患者在各时间段上的晕厥发作频次存在差异，发生晕厥在上午男性多于女性，在晚上女性多于男性。

哺乳动物包括人类，昼夜节律的特点随着年龄增长而改变，通常表现为时相的提前或振幅的减小，或者两者兼有[16]。Otsuka等[16]在研究不良心血管反应与血压昼夜节律中断的关系中发现，虽然研究对象（39～74岁）的SBP和DBP的昼夜振幅在不同年龄组间未见明显差异，但所有指标（包括心率、收缩压、舒张压）在1天中的峰值期均随着年龄的增长而显著提前，同时，血压昼夜节律中断的发病率随着年龄增长而升高。Finucane等[17]认为受损的体位性血压反应和相关的低血压症在临床上具有重要意义，通常用来判断个体是否具有晕厥、不明原因晕倒、自主神经功能障碍的高危因素。Finucane等[17]在研究年龄相关的体位性血压变化时报道，老年人（≥60岁）在直立后更容易出现受损的血压稳定性，血压稳定时间>30秒，而在50～59岁的研究人群中表现出较快的血压稳定时间，血压稳定时间≤30秒，在正常范围内。受损的血压稳定性的发病率随年龄增长而呈上升趋势。van Dijk等[15]研究发现晕厥发作的时间节律在年长一代和年轻人之间没有差异。本研究中，不同年龄段的患者，在各时间段晕厥发作频次存在差异，发生晕厥在上午儿童多于成人，在晚上及夜间成人多于儿童，且患者年龄越小，上午发生晕厥频次越多；患者年龄越大，夜间发生晕厥频次越多。

本研究中，另一个显著的特征是晕厥发作发生在夜间。虽然大多数的VVS发作由于直立应激引起，但也可以发生在平卧位或睡眠中[18]。Hu等[19]发现健康个体在与生物学的夜晚有关联的昼夜阶段（在这些个体中大概是10:30pm～10:30am）体现出对HUTT中出现的先兆晕厥有更高的易感性，比如在4:30am发生先兆晕厥的概率比4:30pm要高出20倍以上，因此，Hu等认为夜间进行HUTT也许是更好地发现具有晕厥高危因素的个体的敏感方法。在本研究中，在夜间发生晕厥的患者有38例，共发生晕厥50次，其中HUTT阳性患者25例，共发生晕厥33次，HUTT阴性患者13例，共发生晕厥17次，这些患者是因为夜间上厕所、或感觉头晕、腹部不适或噩梦等原因醒来，而后在床上平卧时、马上坐起或马上站立时发生晕厥。其余患者夜间未出现晕厥，很有可能这些个体处于无症状期，因为他们在夜间睡眠时一直没有体验过直立应激，或者是他们在睡眠过程中有晕厥发作但是没有被发现。因此，有晕厥高危因素的患者并且经常在夜间倒班的工人、飞行员，或是有多尿、失眠或其他睡眠障碍的人们在夜间应该注意避免晕厥发作，保护人身安全。

晕厥不仅具有昼夜节律，可能还具有超昼夜节律、季节节律。Zoghi等[11]报道晕厥在每周的中期（周四，或周三至周五）（P<0.05）发作的频率较高，且晕厥的发作频率在每周的工作日（周一至周五）以及在周末两者之间差异存在统计学意义（75.5% vs 24.5%，P<0.01），且晕厥的这些发作节律与VVS类型、性别和晕厥发作频次之间没有关联（P>0.05）。而van Dijk等[15]发现晕厥发作在一周内的时间、月份、季节之间没有差异。我们的研究仅对晕厥的昼夜节律进行研究，未对一周内的时间、月份、季节间的发作节律进行研究。

HUTT是目前诊断NMS的准金标准，但HUTT的假阳性和假阴性会影响本研究的结果。我们是对患者既往晕厥发作的次数及其发生时间进行统计，患者对发作时间的记忆不准确也会对本研究的结果产生影响。本研究对象65岁以上的晕厥患者较少，年龄分布不均也会影响整个人群的晕厥发作昼夜节律的结果。但根据以上研究发现，晕厥发作存在昼夜节律，晕厥发作主要发生在上午，存在性别及年龄差异。

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Investigation of Circadian Rhythm for the Onset of Neurally Mediated Syncope in Relevant Patients

LIAO Dong-lei, XU Yi, WU Li-jia, ZOU Run-mei, LUO Xue-mei, LI Fang, LIN Ping, WANG Xiu-ying, XIE Zhen-wu, WANG Cheng.
Department of Pediatric Cardiology, Children’s Medical Center, The Second Xiangya Hospital of Central South University, Changsha (410011), Hunan, China

WANG Cheng, Email: ch.wang@163.com

Objective: To explore the circadian rhythm for the onset of neurally mediated syncope (NMS) in relevant patients.Methods: A total of 411 NMS patients treated in our hospital from 2013-12 to 2015-04 were studied. There were 165 male and 246 female at the age from 3 to 68 (20.95±15.20) years including 262 (63.7%) youth (<18 years). According to head-up tilt test (HUTT), the patients were divided into 2 groups: HUTT (+) group, n=281 and HUTT (-) group, n=130. The onset frequency and time frame were collected from patients or guardians and a 24h day was divided into 4 periods as 06:00-12:00, 12:00 -18:00, 18:00-24:00 and 00:00-06:00 O’clock.Results: ①General data: there were 1085 syncope onsets occurred in 411 patients including 753 times in HUTT (+) group and 332 in HUTT (-) group. The onset had similar gender ratio between 2 groups, P>0.05, the patients’ age in HUTT (+) group was younger than HUTT (-) group, P<0.05.② Differences of onset frequency at various periods of the day: in all patients, the syncope onset was mostly occurred at 06:00-12:00 period, P<0.05. Compared with other periods, the onset in HUTT (+) groupmainly happened at 06:00-12:00 period, P<0.05, HUTT (-) group had the similar trend while P>0.05; the onset frequency at various period was similar between 2 groups, P>0.05. In HUTT (+) group, different HUTT responses (except orthostatic hypotension and orthostatic hypertension) had similar onset frequency at various period, P>0.05. ③Differences in gender and age: at 06:00-12:00 period, the onset in male was more than female and at 18:00-24:00 period, the onset in male was less than female, P<0.05. The younger the patients were, the more onsets were at 06:00-12:00 period, the older the patients were, the more onsets were at 00:00-06:00 period, P<0.001.Conclusion: The onset of syncope had circadian rhythm and it was mainly occurred at 06:00-12:00 period of the day. There were gender and age differences for the onset frequency during 4 periods of a day.

Syncope; Circadian rhythm; Gender factors; Age factors

2016-04-10）

（编辑：许菁）

湖南省发展改革委员会课题[湘财企指（2015）83号]；湖南省自然科学基金(2016JJ2167)

410011 湖南省长沙市，中南大学湘雅二医院儿童医学中心 儿童心血管专科 中南大学儿科学研究所

廖冬磊 硕士研究生 主要从事儿科心血管疾病诊治 Email：501687525@qq.com 通迅作者：王成 Email：ch.wang@163.com

R54

A

1000-3614（2017）02-0165-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.02.013

方法：选择2013-12至2015-04期间在中南大学湘雅二医院晕厥专科门诊就诊或住院的NMS患者411例，其中青少年（<18岁）患者262例（63.7%），男性165例，女性246例，年龄3～68岁，平均年龄（20.95±15.20）岁。根据直立倾斜试验（HUTT）结果分为HUTT阳性组（n=281）和HUTT阴性组（n=130），详细询问患者或监护人既往晕厥发作的次数及每次发作的时间段（将1天分为4个时间段：上午06:00 am～12:00 am，下午12:00 am～18:00 pm，晚上18:00 pm～24:00 pm，夜间00:00 am～06:00 am）。

结果：（1）一般资料：411例患者中晕厥发作总次数1 085次。HUTT阳性组晕厥总次数753次；HUTT阴性组晕厥总次数332次。HUTT阳性组和HUTT阴性组在性别上差异无统计学意义（P>0.05），HUTT阳性组年龄低于HUTT阴性组（P<0.05）；（2）各时间段晕厥发作频次差异：全部患者的晕厥多发生在06:00 am～12:00 am，与其他时间段比较差异有统计学意义（P均<0.05）。HUTT阳性患者的晕厥发作主要在06:00 am～12:00 am，与其他时间段比较差异有统计学意义（P均<0.05）；HUTT阴性组晕厥发作亦多见于06:00 am～12:00 am，但与其他各时间段比较差异无统计学意义（P>0.05）；HUTT阳性组与HUTT阴性组的各时间段晕厥发作频次比较差异未见统计学意义（P>0.05）；HUTT阳性组中，不同反应类型（直立性低血压和直立性高血压除外）患者在不同时间段晕厥发作次数差异未见统计学意义（P>0.05）；（3）性别与年龄差异：6:00 am～12:00 am发生晕厥男性多于女性，18:00 pm～24:00 pm发生晕厥男性少于女性（P<0.05）；年龄越小，6:00 am～12:00 am发生晕厥频次越多；年龄越大，00:00 am～06:00 am发生晕厥频次越多（P<0.001）。

结论：晕厥发作存在昼夜节律。晕厥发作主要发生在6:00 am～12:00 am，晕厥在一天4个时间段内的发作频次存在性别和年龄差异。