阿司匹林或氯吡格雷抵抗对急性冠状动脉综合征老年患者心血管不良事件的影响

田美丽，刘焕乐

冠心病研究

阿司匹林或氯吡格雷抵抗对急性冠状动脉综合征老年患者心血管不良事件的影响

田美丽，刘焕乐

目的: 分析抗血小板药物抵抗对急性冠状动脉综合征（ACS）老年患者主要心血管不良事件（MACE）的影响，并探讨血栓弹力图（TEG）在抗血小板治疗中的应用价值。

血小板聚集抑制剂；急性冠状动脉综合征；血栓弹力描记术

(Chinese Circulation Journal, 2017,32:141.)

氯吡格雷和阿司匹林双联抗血小板治疗已被证实能够显著降低急性冠状动脉综合征（ACS），尤其是经皮冠状动脉介入治疗 （PCI）后患者的主要心血管不良事件（MACE）。然而，即便规范接受双联抗血小板治疗，仍有部分患者发生支架内再狭窄[1]。目前认为，氯吡格雷治疗后血小板高反应性（HPR）为支架内再狭窄的主要原因之一。血栓弹力图（TEG） 可真实还原凝血全过程，其原理是应用高敏感悬垂丝描记血液凝固过程中凝块大小并生成图形，具有检测精准、敏感度高、数据详细和结果直观等优点[2]。本研究观察阿司匹林或氯吡格雷抵抗对ACS患者MACE的影响，并探讨TEG在抗血小板治疗检测中的应用价值，以期为临床实践提供参考。

1 资料与方法

研究对象：纳入2012-9至2014-12在本院住院的ACS老年患者177例，男性85例（48%），女性92例，年龄60～83岁，平均年龄（70.4±10.7）岁，体重指数（BMI）20.43～37.21 kg/m2；所有患者均行冠状动脉造影及支架置入术。纳入标准：（1）符合美国心脏病学会与美国心脏协会指南（2007版）中对ACS诊断标准；（2）年龄≥60岁；（3）无氯吡格雷和阿司匹林过敏；（4）无严重贫血（血红蛋白>8 g/L），无明显血小板计数异常（8 ～30）×109/L；（5）病情稳定，服用期间无心前区疼痛、胸闷等；（6）近期无活动性溃疡和消化道出血。排除标准：（1）合并有肝、肾功能异常，肿瘤或免疫系统疾病，血液病等可能导致凝血障碍的患者；（2）1年内有静脉血栓史、出血疾病史、持续性心房颤动、长期服用华法林等可能影响氯吡格雷药效的服药史。本研究方案由本院保健病区和输血科集体讨论通过，所有患者均签署知情同意书。

分组：177例患者均给予标准双联抗血小板治疗，所有患者入院后即刻服用阿司匹林300 mg/d（负荷剂量）和氯吡格雷300 mg/d（负荷剂量），随后服用阿司匹林维持剂量100 mg/d 和氯吡格雷维持剂量75 mg/d。在入院即刻及入院后第7日采集血样本，2 h内完成TEG检测。服用氯吡格雷的患者血样采用2 μmol/L腺苷二磷酸（ADP）诱导，服用阿司匹林的患者血样采用1 mmol/L花生四烯酸（AA）诱导，由电脑软件根据检测流程自动计算ADP和AA抑制率，ADP抑制率<30%和AA抑制率<50%的患者分入抵抗组（n=79），其余患者分入非抵抗组（n=98）；抵抗组再按随机数字表法随机分为维持剂量亚组（n=39）和增大剂量亚组（n=40），维持剂量组按常规剂量治疗，增大剂量组患者增加抵抗药物至负荷剂量口服45 d后，改回维持剂量。

药品与仪器：硫酸氢氯吡格雷片[商品名：波立维，规格：每片75 mg，批号：20130109，赛诺菲（杭州）制药有限公司]。阿司匹林肠溶片（商品名：拜阿司匹灵，规格：每片0.1 g，批号：20130421，拜耳医药保健）。血栓弹力图仪（TEG 5000，美国Haemonetics公司）。

TEG图形判断：代表凝血启动阶段和凝血因子功能的凝血反应时间（R）值正常范围为5～10 min，代表血凝块生成速率和纤维蛋白原功能的血凝块成形时间（K）值和描记图最大曲线弧度作切线与水平线的夹角（Angle）正常范围分别为1～3 min和53～72°，主要反映血小板功能的描记图最大幅度（MA）正常范围为50～70 mm，反映纤溶功能的MA后30 min振幅减少百分率（LY30）正常范围<7.5%。根据以上指标可将TEG可分为正常图形和高凝图形或低凝图形。

凝血功能的检测：在入院即刻及入院后第7日取空腹静脉血2 ml，采用3.8%枸橼酸钠抗凝，采用全自动凝血分析仪检测患者凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原（FIB）、国际标准化比值（INR）、D-二聚体（D-D）等凝血及纤溶功能。

观察指标：随访采用电话或门诊方式，记录患者出院3个月内是否发生MACE，包括心血管死亡、心肌梗死、缺血性脑卒中、再发心绞痛、出血并发症及急性血栓形成。

统计学分析：采用SPSS 11.0软件进行分析，计量资料采用均数±标准差表示，符合正态分布的连续数据采用单因素方差分析，计数资料分类变量采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

两组患者一般临床资料的比较（表1）：两组一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。抵抗组中阿司匹林抵抗的发生率为63.3%（50/79），氯吡格雷抵抗的发生率为36.7%（ 29/79）。

表1 两组患者一般资料比较

两组患者TEG指标和凝血功能指标的比较（表2）：与非抵抗组相比，抵抗组凝血反应时间、血凝块成形时间、LY30、APTT、凝血酶时间、INR水平均显著降低，Angle、MA、纤维蛋白原、D-二聚体水平显著增高，差异均有统计学意义（P<0.05）。

表2 两组患者血栓弹力图指标及凝血功能指标的比较（）

表2 两组患者血栓弹力图指标及凝血功能指标的比较（）

注： Angle：描记图最大曲线弧度作切线与水平线的夹角； LY30：描记图最大幅度后30 min振幅减少百分率； APTT：活化部分凝血活酶时间； INR：国际标准化比较值。与非抵抗组比较*P<0.05

项目 非抵抗组 (n=98) 抵抗组 (n=79)凝血反应时间 (min) 6.26±1.44 4.47±2.73*血凝块成形时间 (min) 3.15±0.76 2.43±1.12*Angle (°) 56.15±4.87 65.71±4.93*描记图最大幅度 (mm) 56.17±14.05 67.38±10.56*LY30 (%) 6.26±2.78 3.60±2.13*凝血酶原时间 (s) 15.19±1.88 16.11±2.10 APTT (s) 46.12±12.87 34.35±6.36*凝血酶时间 (s) 22.50±4.01 18.63±9.43*纤维蛋白原 (g/L) 3.19±0.67 4.36±0.73*INR 0.92±0.13 0.75±0.13*D-二聚体 (mg/L) 0.10±0.06 0.34±0.12*血小板计数 (×109/L) 229.91±61.71 236.32±65.33

各组患者治疗前后血小板抑制率比较（表3）：给药7d和给药3个月后，维持剂量亚组和增大剂量亚组血小板抑制率较非抵抗组均明显降低；随访3个月后，增大剂量亚组较维持剂量亚组血小板抑制率显著增加，差异均有统计学意义（P<0.05）。

表3 各组患者治疗前后血小板抑制率比较（）

表3 各组患者治疗前后血小板抑制率比较（）

注：与非抵抗组比较*P<0.05；与维持剂量亚组比较△P<0.05

组别 病例数 血小板抑制率 (%)给药7d后 随访3个月后非抵抗组 98 72.7±10.3 64.2±12.1抵抗组 79 22.9±6.9* 33.4±7.9*维持剂量亚组 39 22.6±7.4* 24.3±6.9*增大剂量亚组 40 23.2±6.3* 42.3±8.5*△

各组患者随访期间MACE发生率比较：随访3个月中，共发生MACE 24例（13.6%）。非抵抗组发生MACE 7例（7.1%），其中缺血性脑卒中2例、不稳定型心绞痛4例、急性心肌梗死1例；抵抗组发生MACE 17例（21.5%），其中维持剂量亚组10例（25.6%），不稳定型心绞痛5例、缺血性脑卒中2例、急性心肌梗死3例；增大剂量亚组7例（17.5%），不稳定型心绞痛3例、缺血性脑卒中3例、急性心肌梗死1例。经χ2检验，MACE发生率抵抗组显著大于非抵抗组（P<0.05），增大剂量亚组小于维持剂量亚组（P<0.05）。

两组患者TEG图形变化情况比较：给药7d后，抵抗组患者出现TEG高凝图形的发生率为100%，显著大于非抵抗组TEG高凝图形的发生率2.0%（2/98）（ P<0.05）。给药3个月后，维持剂量亚组TEG高凝图形的发生率为76.9%（30/39），增大剂量亚组TEG高凝图形的发生率为15.0%（6/40），差异有统计学意义（P<0.05）。

3 讨论

老年人是心脑血管疾病的高发人群，ACS是威胁老年人生命最常见的疾病，且老年人群发生ACS的危险性显著高于年轻人群，及时、合理地诊治老年ACS是现在临床实践应高度关注的问题。

血小板聚集的抑制主要是通过抑制环氧化酶减少血栓烷A2 （TXA2）生成途径和抑制ADP受体途径，阿司匹林和氯吡格雷能分别从上述两条途径抑制血小板聚集，达到抑制血小板的双重作用。对于支架置入术后及ACS的患者，建议联合阿司匹林和氯吡格雷治疗，目前临床共识认为血小板聚集抑制率达80%左右较为满意[3]，但采用常规治疗方法，仅靠应用常规剂量，缺少有效的监测方法。通常AA途径诱导的血小板抑制率较ADP途径高，但某些患者服用阿司匹林的抗血小板效果很差，即阿司匹林抵抗[4]。氯吡格雷在临床实践中被发现部分患者服用常规剂量氯吡格雷却不能达到足够的血小板抑制程度，个体化差异大，老年人的脏器功能逐渐衰退，药物耐受性差，更易出现药物不良反应，尤其对于年龄>75岁的老年患者尤为显著[5]。有研究[6]显示氯吡格雷抵抗的实际发生率约为5%～44%。本研究入选的患者中，有29例氯吡格雷抵抗患者，发生率为36.7%，与文献报道相似。

TEG全面分析血液凝固及溶解的全过程，动态评估血小板与凝血级联反应相互作用，可测定的AA途径诱导和ADP诱导的血小板聚集率，并且二者之间无干扰[7]，用于评估血小板活性和抗血小板效果、筛查患者阿司匹林、氯吡格雷抵抗情况等[8]，能更形象地反映药物对机体凝血的病理和生理过程，方法敏感性更高，且更接近临床实际，具有临床指导价值。

对于存在阿司匹林或氯吡格雷抵抗的患者，调整抵抗药物用量，有可能达到满意的效果，可降低冠心病、再发支架内血栓的风险[1]。本研究在对患者3个月随访中，共发生不良事件24例，非抵抗组发生MACE 7例（7.1%），抵抗组发生MACE 17例（21.5%）；而抵抗组中增大剂量亚组7例（17.5%）显著低于维持剂量亚组10例（25.6%），与上述理论推断相近。

本研究人群来自保健内科住院的老年患者，依从性好，失访率低，但本研究例数少，且未对ACS患者进一步分类，患者的基线情况可能存在差异，因此可能存在一定的偏倚性，需进一步扩大样本量，以期得到更为可靠的结论。

[1] 严晓伟. 抗血小板药物的研发进展. 中国循环杂志, 2011, 26: 4-5.

[2] Nielsen VG. A comparison of the Thrombelastograph and the ROTEM. Blood Coagul Fibrinolysis, 2007, 18: 247-252.

[3] Jhagroe DA, Janssen PW, Ten Berg JM. Antithrombotic therapy in the anticoagulated patient undergoing percutaneous coronary intervention with coronary stenting. Curr Opin Cardiol, 2015, 30: 319-324.

[4] Mason PJ, Jacobs AK, Freedman JE. Aspirin resistance and atherothrombotic disease. J Am Coll Cardiol, 2005, 46: 986-993.

[5] 陶涛, 王曙霞, 王浩, 等. 氯吡格雷抵抗与老年急性冠状动脉综合征患者心血管事件相关性研究. 华西医学, 2014,29: 1439-1442.

[6] Snoep JD, Hovens MM, Eikenboom JC, et al. Clopidogrel nonresponsiveness in patients undergoing percutsneous coronary intervention with stenting: a systematic review and mets-analysis. Am Heart J, 2007, 154: 221-231.

[7] Craft RM, Chavez JJ, Bresee SJ, et al. A novel modification of the Thrombelastograph assay, isolating platelet function correlates with optical platelet aggregation. J Lab Clin Med, 2004, 143: 301-309.

[8] 肖文琦, 吴永健. 血栓弹力图法与比浊法在冠心病患者血小板功能检测中的比较. 中国循环杂志, 2013, 28: 318-320.

Impact of Aspirin or Clopidogrel Resistance on Major Adverse Cardiovascular Events in Elderly Patients With Acute Coronary Syndrome

TIAN Mei-li, LIU Huan-le.
Health Care Ward, Shengli Oil Field Central Hospital, Dongying (257034), Shangdong, China

LIU Huanle. Email: zxyylhl@163.com

Objective: To investigate the impact of clopidogrel or aspirin resistance on major adverse cardiovascular events (MACE) in elderly patients with acute coronary syndrome (ACS) and to explore the application value of thromboelastogram (TEG) in antiplatelet therapy.Methods: A total of 177 ACS patients admitted in our hospital from 2012-09 to 2014-12 were enrolled. The patients were at the mean age of (70.4±10.7) years, all of them received TEG and coagulation function test. Based on the reaction of antiplatelet therapy, they were divided into 2 groups: Non-resistance group, n=98 and Resistance group, n=70, which was further divided into 2 subgroups as Maintenance dose subgroup, n=39 and Increased dose subgroup, n=40. The patients were followed-up for 3 months to observe MACE occurrence including cardiovascular death, angina recurrence, ischemic stroke, myocardial infarction, acute thrombosis and hemorrhage.Results: In Resistance group, there were 50/79 (63.3%) patients with aspirin resistance and 29 (36.7%) with clopidogrel resistance. Compared with Non-resistance group, Resistance group showed decreased coagulation time, clot formation time, TEG reducing rate after 30 minutes maximum amplitude (LY30), activated partial thrombin time (APTT), thrombin time (TT) and international normalized ratio (INR), all P<0.05; while increased levels angle, maximum amplitude of TEG, coagulationindex, fibrinogen and D-dimer, all P<0.05. Compared with Non-resistance group, Resistance group had the higher MACE rate 21.5% vs 7.1%, P<0.05; in addition, Increased dose subgroup had the lower MACE rate than Maintenance dose subgroup 17.5 vs 25.6%, P<0.05.Conclusion: Clopidogrel or aspirin resistance had the higher incidence of MACE in elder ACS patients; TEG was helpful for guiding antiplatelet therapy and reducing MACE incidence.

Platelet aggregation inhibitors; Acute coronary syndrome; Thromboelastography

2016-04-11）

（编辑：曹洪红）

257034 山东省东营市，胜利油田中心医院 保健病区

田美丽 主治医师 学士 主要从事老年病学研究 Email: 1617924338@qq.com 通讯作者:刘焕乐 Email: zxyylhl@163.com

R541

A

1000-3614（2017）02-0141-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2017. 02.007

方法: 纳入2012-09至2014-12在胜利油田中心医院保健内科住院的ACS患者177例，平均年龄（70.4±10.7）岁，均进行TEG及凝血功能检测，根据抗血小板治疗反应性分为非抵抗组（n= 98）和抵抗组（n=79 ）；抵抗组再按随机数字表法随机分为维持剂量亚组（n= 39）和增大剂量亚组（n=40）。随访3个月内MACE（包括心血管死亡、再发心绞痛、缺血性脑卒中、心肌梗死、急性血栓形成及出血并发症） 的发生情况。

结果:抵抗组中阿司匹林抵抗的发生率为63.3%（50/79），氯吡格雷抵抗的发生率为36.7%（29/79）。与非抵抗组相比，抵抗组凝血反应时间、血凝块成形时间、描记图最大幅度（MA）后30 min振幅减少百分率、活化部分凝血活酶时间、凝血酶时间、国际标准化比值水平均显著降低（ P<0.05），描记图最大曲线弧度作切线与水平线的夹角、MA、凝血指数、纤维蛋白原（FIB）、D-二聚体水平显著增高（P<0.05）。与非抵抗组比较，抵抗组患者3个月内MACE发生率显著增高（21.5% vs 7.1%，P<0.05），而增大剂量亚组较维持剂量亚组的MACE发生率显著降低（17.5 vs 25.6%，P<0.05）。

结论: 抗血小板药抵抗发生MACE的风险较高。TEG检测有助于指导ACS老年患者的抗血小板用药，降低MACE的发生。