噻托溴铵联合福莫特罗布地奈得吸入对COPD患者血清炎症因子及肺功能的影响

李崇文 ，陈俊琦，王锦鸿，陈立文*

(1.暨南大学附属第一医院东圃分院 康复医学科，广东 广州510000;2.南方医科大学第三附属医院 呼吸内科，广东 广州510630)

*通讯作者

噻托溴铵联合福莫特罗布地奈得吸入对COPD患者血清炎症因子及肺功能的影响

李崇文1，陈俊琦2，王锦鸿2，陈立文2*

(1.暨南大学附属第一医院东圃分院 康复医学科，广东 广州510000;2.南方医科大学第三附属医院 呼吸内科，广东 广州510630)

目的 探讨噻托溴铵联合福莫特罗布地奈得吸入对不同病程COPD患者血液中TNF-ɑ、IL- 6、IL-8 3种细胞因子及肺功能变化的影响。方法 选取我院呼吸内科住院的急性发作期COPD 患者60例，随机分为联合应用噻托溴胺+布地奈德福莫特罗(联合治疗组)，布地奈德福莫特罗组和噻托溴胺组，每组20例，共治疗12月，分别于治疗前、出院前、治疗后3个月、6个月、12个月检测患者血清细胞因子及肺功能；同时选取20名健康志愿者作为健康对照组。使用SPSS20.0 软件进行统计学分析。结果 ①相对于对照组，急性发作期和缓解期的COPD患者的细胞炎症因子明显升高，肺功能明显降低(P均<0.05)。②急性发作期的患者各炎症因子水平明显高于缓解期，肺功能水平明显低于缓解期患者(P均<0.05)。③联合治疗组细胞因子降低水平、肺功能改善程度在缓解期不同时间段均明显优于其他两组(P均<0.05)，其他两组患者的细胞因子水平及肺功能改善情况无明显差异。结论 联合应用噻托溴胺与布地奈德福莫特罗可以明显降低患者血清细胞炎症因子，减轻气道慢性炎症，改善肺功能。

慢性阻塞性肺疾病；细胞因子；肺功能；噻托溴胺；布地奈德福莫特罗

(ChinJLabDiagn,2017,21:0214)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是包括中国在内的全球范围的一种常见、多发的呼吸系统疾病，具有进行性、不可逆性气流受限的特征，是世界上第二大非传染性疾病，近年来，该病的患病率和病死率逐年升高，成为一种重要的公共卫生问题，目前主要以药物治疗为主[1]。近年研究证实 COPD的疾病进程中处处可见细胞因子的参与，故而呼吸研究者纷纷将研究热点集中于此，且成果斐然[2]。

本研究选择在疾病的发生中具有重要致炎作用的 TNF-ɑ、IL-6和IL-8 3种细胞因子及肺功能变化，反馈噻托溴铵联合福莫特罗布地奈得吸入对不同病程COPD患者的治疗效果，结果满意，现报道如下。

1 研对象与方法

1.1 研究对象

2014年3月-2015年2月在我院呼吸内科住院的急性发作期COPD患者60例，其中男24例，女36例，年龄56-87岁，平均年龄为(71.4±8.0)岁，行肺功能检测均符合COPD诊断标准[3]。排除标准[4]：①前列腺增生症状明显；②窄角型青光眼；③活动期肺结核；④其他气流受限的疾病以及排除严重的心脑肾疾病及恶性肿瘤；⑤抗胆碱能药物过敏。对照组：健康志愿者20例，男9例，女11例，年龄48-82岁，平均年龄(70±8.78)岁。

所有入选患者及健康志愿者均签署知情同意书，并在取得南大医科大学第三附属医院伦理委员会同意后留取标本。

1.2 方法

1.2.1 分组 将入选病例随机分为3组：联合治疗组20例(男9例，女11例)，布地奈德福莫特罗组20例(男8例，女11例)，噻托溴铵组20例(男7例，女13例)。3组患者在性别、年龄、病程、吸烟史、血清炎症细胞因子及肺功能等方面无差异(P>0.05)。

1.2.2 药物使用方法 联合治疗组：噻托溴铵(18 μg，睡前，每天1次)，布地奈德福莫特罗(160/4.5 μg 每天2次)。噻托溴铵组(18 μg，睡前，每天1次)及布地奈德福莫特罗组(160/4.5 μg 每天2次)。3组患者用药时间均为12个月，并于治疗3个月、6个月及12个月时进行复诊。治疗期间常规使用祛痰药。

1.2.3 检测项目 对照组为清晨空腹抽血，COPD组为入院当日、出院前以及上述时间段复诊时的清晨空腹抽血。操作严格按照细胞因子ELISA试剂盒(中山达安基因公司)说明书进行。肺功能检测按照肺功能测试系统进行相关检查，仪器为德国康讯公司生产的PowerCube body。

2 结果

2.1 3组患者治疗前、后的炎症细胞因子水平变化情况

3组COPD患者急性发作期和缓解期的炎症细胞因子水平均明显高于对照组(P均<0.05)；急性发作期的炎症因子水平明显高于缓解期(P均<0.05)，且缓解期不同时间段之间比较无统计学差异(P均>0.05)。3组间相比较，联合治疗组细胞因子水平在缓解期不同时间段均明显低于其他两组(P均<0.05)；2组单药组比较，细胞因子水平均无统计学差异(P均>0.05)，见表1。

表1 3组患者治疗前、后的炎症细胞因子水平变化情况+s)

注：与治疗前相比，#表示P<0.05；与对照组相比，*表示P<0.05；与联合治疗组相比，○表示P<0.05。

2.2 3组患者治疗前、后肺功能变化情况

3组COPD患者急性发作期和缓解期的肺功能水平明显低于对照组(P均<0.05)；急性发作期的肺功能水平明显低于缓解期(P均<0.05)。3组间相比较，联合治疗组肺功能水平在缓解期不同时间段均明显高于其他两组(P均<0.05)；2组单药组比较，肺功能水平改善程度均无统计学差异(P均>0.05)，见表2。

3 讨论

目前已经证实COPD是一种以气道的慢性非特异性炎症，其病理改变的基础是淋巴细胞、肺泡巨噬细胞和中性粒细胞浸润的气道，这些炎症细胞释放出炎性介质和细胞因子,促进气道炎症的进程，其中以IL-6、IL-8尤为重要。学者们普遍认为它们因来源于多种细胞，故而具有复杂的生物学功能，在正常情况下调节免疫应答、造血调控，在病理状态下，其浓度的升高则引起炎症反应、肿瘤免疫以及免疫性的病理损伤[5,6]。TNF-α是免疫反应和炎症反应中的重要介质，主要由活化的巨噬细胞、单核细胞和T细胞产生，与感染密切相关，在各种因素刺激下，具有激活中性粒细胞、刺激IL-8释放、刺激血小板激活因子、白三烯、前列腺素等的合成，引起气道高反应性，另外还可通过诱导纤维母细胞增生、胶原纤维及细胞外基质合成增多等多种机制加速气道炎症进程，致使肺功能下降[7,8]。所以，我们认为通过测定 COPD患者血清细胞炎症因子水平可以评估患者病情的严重程度，并可以作为监测 COPD患者病情、观察药物治疗效果及判断预后的指标。

表2 3组患者治疗前、后肺功能变化情况

注：与治疗前相比，#表示P<0.05；与对照组相比，*表示P<0.05；与联合治疗组相比，○表示P<0.05。

Ozola等[9]研究表明长期吸入糖皮质激素(布地奈德)可以降低COPD患者血中的 IL-8水平，减少肺内中性粒细胞的聚集，缓解气道炎症的进展。贺蓓等[10]临床研究表明 COPD患者IL-8的分泌水平同 FEV1/FVC呈负相关性，与反映小气道功能指标的下降程度则是正相关性。

噻托溴铵通过选择性地拮抗支气管的主要介导收缩和黏膜下腺的兴奋M1、M3受体，阻断乙酰胆碱激动的M胆碱受体所诱导的炎症反应，从而达到长时间扩张支气管的作用[11]。国外研究表明[12]，尽管噻托溴铵不能改变COPD患者肺功能的下降趋势，但能在4年间持续有效改善COPD患者的肺功能和生活质量，同时延迟首次加重时间[13]。

已有研究表明[14]，噻托溴铵与布地奈德福莫特罗联合应用能够增加COPD患者肺功能、运动耐量及生活质量的改善程度，减少急性加重次数，推迟急性加重发作的时间。本研究结果也表明，联合治疗组患者的IL-6、IL-8、TNF-α水平于治疗后明显下降、肺功能明显改善，并且一直维持这种较好的改善状态12个月，各项观察指标均较同时期单药治疗组改善明显，这一结果提示噻托溴铵与布地奈德福莫特罗联合吸入能够明显抑制COPD稳定期患者气道炎症，且这种改善状态维持时间较长，值得临床推广应用。

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The combination of tiotropium bromide inhalation Ronald Formoterol budesonide Effect of serum inflammatory factors and pulmonary function in patients with COPD

LIChong-wen,CHENJun-qi,WANGJin-hong,etal.

(Departmentofrehabilitationmedicine，Dongpubranch,TheFirstAffiliatedHospitalofJinanUniversity,Guangzhou510000,China)

Objective To investigate the effect of tiotropium combined Ronald Phu Mott Rob Di inhalation effect on blood different course in patients with COPD TNF-ɑ,IL- 6,IL-8 three kinds of cytokines and pulmonary function changes.Methods The hospitalized in hospital 60 cases of acute exacerbation of COPD patients were randomly divided into combined tiotropium + Bbu Di Ned Fumo Tero (treatment group),budesonide/formoterol and tiotropium group,20 cases in each group,were treated in December,respectively before treatment,the hospital before and after treatment 3 month,6 months,12 months of detection of serum cytokines and pulmonary function; 20 healthy volunteers were selected as healthy control group.Using SPSS20.0 software for statistical analysis.Results Compared with the control group,the acute exacerbation and remission stage of COPD patients had significantly elevated inflammatory cytokines,pulmonary function was significantly reduced (P<0.05).The levels of inflammatory factors in patients with acute exacerbation were significantly higher than those in remission stage,and the level of lung function was significantly lower than that in remission stage (P<0.05).The combined treatment group decreased cytokine levels,improve lung function in remission at different time were significantly better than the other two groups (allP<0.05),the other two groups of patients with cytokines and improve lung function have no obvious difference.Conclusion The combination of the application of the combination of the use of and Bu Di Ned Fumo Tero can significantly reduce the serum inflammatory cytokines in patients with chronic airway inflammation and improve lung function.

chronic obstructive pulmonary disease;cytokine;lung function;tiotropium；Formoterol budesonide

1007-4287(2017)02-0214-04

R563

A

李崇文(1972-)，男，广东广州人，主治医师，主要从事老年慢性病的诊疗研究。

2016-03-15)