细胞因子在糖尿病肾病发生、发展过程中的作用

朱俊

·综述与讲座·

细胞因子在糖尿病肾病发生、发展过程中的作用

朱俊

肾脏实质细胞可分泌和表达多种细胞因子，如TGF-β、胰岛素样生长因子-1、血管内皮生长因子、肿瘤坏死因子等。这些细胞因子在糖尿病肾病发生、发展过程中起着重要作用，正确认识它们对我们早期诊断及研究糖尿病肾病的有效防治方法具有重要的指导意义，本文即是综合了我国及国外关于细胞因子在糖尿病肾病中发生、发展作用的各理论，初步探讨细胞因子在糖尿病肾病发生、发展中的作用。

糖尿病肾病;细胞因子

糖尿病肾病是糖尿病最常见且最严重的并发症之一，随着糖尿病患者的日益增多，糖尿病肾病的发病率也越来越高，且现阶段糖尿病肾病的早期诊断困难，同时发病机理尚未明确，缺乏有效的治疗药物。肾脏实质细胞可分泌和表达多种细胞因子，这些细胞因子在糖尿病肾病发生、发展过程中起了重要作用，深入研究这些细胞因子的作用对我们早期诊断及研究糖尿病肾病的有效防治方法具有重要的指导意义。

1 糖尿病肾病的流行病学

糖尿病现已成为继肿瘤及心血管疾病之后排在第三位严重的慢性非传染性疾病，它的病变广泛，可引起多系统、多器官的损害，其中肾脏是较常受累的器官之一。

2 糖尿病肾病的发病机制

早期的糖尿病肾病主要病理变化特征是肾小球肥大，接着肾小球和肾小管基底膜增厚及系膜区细胞外基质的进行性积聚；后期为肾小球、肾小管间质的纤维化，最终导致蛋白尿和肾功能衰竭[1]。糖尿病肾病是由多种致病因素共同影响所致的疾病。其中细胞因子在糖尿病肾病的发生、发展中有重要作用。

3 细胞因子在糖尿病肾病中的作用

肾脏实质细胞，尤其是系膜细胞可分泌和表达多种细胞因子，此外，高血糖，非酶糖基化产物，氧自由基等也均可刺激肾脏细胞合成和释放某些细胞因子，而这些细胞因子通过自分泌及旁分泌等途径发挥其作用，如TGF-β(Transforming growth factor-β)、血小板生长因子(Platelet derived growth factor，PDGF)、胰岛素样生长因子-1(Insulin-like growth factors-1，IGF-1)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、肿瘤坏死因子(Human Tumor necrosis factor α，TNF-α)、 血清网膜素-1、以及白介素-6(Interleukin IL-6)、白介素-8(Interleukin-18,IL-18)等，这些细胞因子在糖尿病肾病的发生及发展中起了重要作用。

3.1 TGF-β TGF-β在糖尿病肾病的发病机制中起中心作用。TGF-β在人体中主要有3种异构体：β1、β2和β3，在肾小管上皮主要以TGF-β1为主。TGF-β1是介导糖尿病肾病中肾小球硬化的主要细胞因子，其基因TGF-β1的激活是糖尿病肾病中早期系膜细胞转分化的关键[2]。研究表明，在糖尿病肾病的早期，TGF-β1的水平以及TGF-β1mRNA已明显升高，血糖水平与TGF-β1水平存在明显正相关[3]。Brennan等[4]使用RNA测序技术检测到当TGF-β1受到刺激后，肾小管上皮细胞2017个基因转录表达产生差异，可介导引起肾纤维化及糖尿病肾病的发生、恶化。张倩等[5]的研究也发现：糖尿病肾病患者血清中TGF-β1水平显著高于单纯糖尿病患者和健康对照者。同时该研究也发现血清TGF-β1水平与糖尿病肾病患者肾脏病理改变严重程度呈正相关，这一结果再次证明了TGF-β1在糖尿病肾病的发生、发展中的重要作用。

3.2 PDGF PDGF最先发现于血小板的α颗粒中，目前已经证明血管平滑肌细胞、内皮细胞、胚胎细胞、系膜细胞和集合管细胞等均可产生PDGF,而其受体主要存在于增生血管的内皮细胞、平滑肌细胞、增生的肾小球细胞和成纤维细胞等，因此，糖尿病时葡萄糖和糖基化产物可诱导系膜细胞持续表达 PDG基因及其 β 受体,继而促进系膜细胞的增生和Ⅲ型胶原的产生[6],此外葡萄糖、糖基化产物还可通过 PDGF的表达,刺激TGF-β、结缔组织生长因子释放,促进细胞外基质积聚和抑制细胞外基质降解,从而使肾脏出现纤维化，引起肾损伤[7,8]。

3.3 IGF-1 人体内许多组织可合成及分泌IGF-1，肾组织就是其中的重要部位之一，而且还是其降解部位及靶器官之一。研究报道表明高血糖能提高系膜细胞 IGF-1 的敏感性,增加IGF诱导的增生和分泌反应,进而加速了肾小球硬化的过程[9]。赵宸等[10]的研究也证实了抑制IGF-1蛋白的表达可以改善系膜基质聚集，发挥肾脏保护作用。

3.4 TNF-α TNF-α主要是由单核巨噬细胞系统产生的一种肽类细胞因子，也可由肾脏系膜细胞及小管上皮细胞产生，具有多种生物活性。TNF-α能刺激系膜细胞产生氧自由基，氧自由基可导致氧化脂质代谢物产生增多损伤基底膜，引起肾损害。有研究证明在糖尿病肾病早期，血清 TNF - α 已明显升高，且其水平随着病情进展而升高[11]。崔海英等[12]的研究进一步证实 TNF-α是导致糖尿病肾病的发生、发展的重要炎症因子，并且血清 TNF-α升高与糖尿病肾病的严重程度密切相关。

3.5 VEGF VEGF与血管生成相关，可在如足细胞、脉络丛上皮细胞、肝细胞以及具有高代谢及分泌功能的器官组织如心脏、骨骼肌细胞等的上皮细胞中表达，在肾小球中，足细胞是产生VEGF最主要的部位。研究表明足细胞分泌的VEGF能通过自分泌方式作用于足细胞，使其对Ⅳ型胶原的分泌增加，最终导致肾小球毛细血管基底膜增厚，理论上肾小球毛细血管基底膜增厚会使滤过屏障更有效，蛋白尿应该减少，但是在Ⅳ型胶原分泌增加导致GBM增厚的过程中，Ⅳ型胶原的组成和结构均发生了改变，反而形成了更多的孔有利于大分子物质通过，促进了糖尿病肾病的发生，发展[13,14]。傅莉萍等[15]的实验进一步证实，在糖尿病肾病患者中，随着病程的进展，VEGF有逐渐升高趋势。

3.6 内皮素(endothelin，ET) ET是由血管内皮细胞合成的由21个氨基酸组成的多肽，包括ET-1、ET-2、ET-3三种异构肽，目前研究认为ET-1在肾脏发挥作用最大。ET-1在肾脏中主要由内皮细胞、上皮细胞、肾小球系膜细胞产生。糖尿病时，患者体内ET明显增多。糖尿病引起肾小球损伤时，系膜细胞及足细胞的ET-1表达上调，ET-1与ET受体结合可促进系膜细胞肥大、增生，使细胞外基质增加，免疫系统激活，活性氧形成，一氧化氮缺乏等，并加重足细胞的损伤，从而促进肾脏疾病的发生与发展[16]。ET-1还可引起细胞外基质重构,抑制基质金属蛋白酶的合成,降低细胞外基质的降解，此外，ET-1剂量依赖性的刺激人肾间质成纤维细胞 增殖,并上调纤维化相关因子的表达[17]，从而引起肾损伤。

3.7 血清网膜素 血清网膜素是2003年由美国科学家Yang等[18]发现的表达于人体网膜脂肪组织的具有个体特异性的蛋白质，网膜素-1，网膜素-2为其主要亚型。胰岛素抵抗是2型糖尿病发病的关键之一，研究表明，血清网膜素水平的降低与胰岛素抵抗抵抗密切相关[19]。根据Pan 等[20]相关研究发现，在糖耐量受损和糖尿病病人的血清及网膜脂肪组织中网膜素-1的水平较健康对照者明显下降,从侧面反映了网膜素-1参与胰岛素抵抗的发生，这与国内相关研究一致。胰岛素抵抗是糖尿病的发生的关键之一，而糖尿病是糖尿病肾病发生的前提。此外，在糖尿病肾病的研究中发现：血清网膜素-1水平可作为内皮功能障碍的标志性分子[21]，内皮功能障碍可引起也是糖尿病肾病发生关键之一。李宁等[22]的研究表明血清网膜素-1水平的降低可能是糖尿病肾病的发病原因之一。

3.8 IL-6 IL-6是由纤维母细胞、单核/巨噬细胞及血管内皮细胞等多种细胞合成的具有多种生物学效应的细胞因子。IL-6可刺激毛细血管附近的间质细胞合成与释放胶质酶及其他细胞外蛋白酶，使在基底膜处带负电荷的糖蛋白降解导致血浆中带负电荷的蛋白质渗漏，从而致糖尿病微量白蛋白尿的发生，促进了糖尿病肾病的发生发展[23]。IL-6还可以促进肾小球系膜细胞增殖，产生和释放前列腺素，使肾小球滤过膜增厚，损伤肾脏，促进糖尿病 肾病的发生与发展[24]。

3.9 IL-18 IL-18是由巨噬细胞、肾小管上皮细胞、肾小球系膜细胞和胰岛细胞等细胞合成的促炎性细胞因子。血糖升高会使IL-18的表达上调，高表达的IL-18能激活细胞和T细胞，并能产生一系列细胞因子发生反应。欧阳清等[25]的研究结果显示在2型糖尿病患者中随着尿微量白蛋白的上升，血清中IL-18的浓度值也随之升高，提示在糖尿病肾病的发生、发展中IL-18有重要作用。

3.10 MCP-1 MCP-1是C-C亚家族趋化因子，可由成纤维细胞、肾系膜细胞、肾小管上皮细胞等分泌，能够促使单核细胞由外周循环迁移到炎症部位聚集并激活,从而损伤肾组织，在2型糖尿病患者中其浓度明显升高[26]。国内外的大量研究证实MCP-1在糖尿病肾病发生、发作过程中有着重要作用。研究表明MCP-1在肾小管上皮细胞的过度表达导致了肾小管的损伤，MCP-1的增多使肾小球中单核/巨噬细胞浸润，导致细胞外基质在肾小球和肾小管中堆积，从而参与糖尿病肾病的发生、发展。同时MCP-1能刺激巨噬细胞分泌TGF-β间接地增加成纤维细胞的细胞外基质蛋白的表达可最终导致肾间质纤维化形成及肾功能衰竭进展[27]。此外MCP-1还可激活单核细胞，诱导处于休眠状态的纤维细胞增殖转化成为成纤维肌细胞，参与肾小球纤维化硬化，促小管间质瘢痕化[28]。

糖尿病是威胁人类健康的重要疾病之一，且呈快速上升趋势，预计到2030年，全球糖尿病患者将达 5.5 亿之多。糖尿病肾病作为糖尿病最严重的并发症之一，其发病率也逐年上升，2001年对我国糖尿病住院患者的回顾性分析显示：糖尿病合并肾脏病变患者占33．6%；而中国慢性肾脏病流行病学研究显示，我国慢性肾脏病的患病率为 10．8%，而这部分人群中有36．4%患有糖尿病肾病[29]。如何更加有效的诊断及治疗糖尿病肾病，是亟待解决的难题。目前临床上糖尿病肾病的诊断依据主要依赖尿蛋白，但尿蛋白的敏感性及特异性较差，无法做到早期诊断，肾活检虽准确性高，但因其有创性在临床上难以全面开展。利用现在快速发展的生物技术寻找早期诊断糖尿病肾病的标志物，深入糖尿病肾病的发病机制，从根源逆转糖尿病肾病的发生、发展，是未来研究糖尿病肾病治疗方法的方向。细胞因子在糖尿病肾病患者的全过程中发挥着多样性的重要作用，从糖尿病肾病的启动到进展再到肾衰竭的终末阶段都有细胞因子的参与。因此，深入研究细胞因子，找到检测、干预细胞因子分泌、表达的方法，对我们在早期诊断糖尿病肾病及治疗糖尿病肾病上有着无可取代大重要作用。

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528400 广东省中山市小榄人民医院内分泌科

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