运动与饮食干预改善原发性肌肉衰减症研究进展

谢凌坚 傅力

天津医科大学基础医学院生理学与病理生理学系（天津 300070）

运动与饮食干预改善原发性肌肉衰减症研究进展

谢凌坚 傅力

天津医科大学基础医学院生理学与病理生理学系（天津 300070）

肌肉衰减症；运动；饮食

原发性肌肉衰减症（Sarcopenia）是指与年龄相关的渐进性骨骼肌丢失与功能下降，常与2型糖尿病等代谢性疾病相伴存在[1]。据估计在60～79岁年龄段，5%～13%的老年人日常生活受Sarcopenia影响，而80岁以上年龄段受影响的比例增至11%～50%[2]。最新研究发现，科学的运动处方与饮食干预处方是改善老年人Sarcopenia及其并发症的有效手段。其中，抗阻运动联合补充必需氨基酸是目前增肌训练的常见方法，而长期有氧运动则可促进机体骨骼肌修复同时改善机体代谢状况[3]。Sarcopenia作为一种老年多发病，其康复治疗必须考虑其相伴发的机体代谢异常，因此针对上述三种现行康复治疗手段的作用机制研究，将有助于临床Sarcopenia患者的治疗以及寻找新的潜在治疗靶点。本综述旨在总结近年来国内外关于运动与饮食在改善Sarcopenia过程中作用机制的研究进展，以期为老龄Sarcopenia患者的治疗与康复提供理论参考。

1 Sarcopenia的病因与发病机制

Sarcopenia是一种老年人口多发的疾病，欧洲老年肌肉衰减症工作组（European Working Group on Sarcopenia in Older People，EWGSOP）于2010年推荐将人体出现肌肉质量和肌肉功能同时下降确定为Sarcopenia的临床诊断标准[4]。人类骨骼肌质量在50岁以后以每年1%～2%的速率减少，骨骼肌肌力在50～60岁以每年1.5%的速率下降，而在60岁之后下降速率提高至每年3%[5]。在此基础上，不同个体因各种疾病引起的机体代谢紊乱、久坐不动等因素均可加速骨骼肌丢失进程[6]，图1总结了迄今为止Sarcopenia的常见病因[4]。由此可见，在适当的年龄段对Sarcopenia如不加针对性干预，老年人群的健康状况和生活自理能力将面临严重的威胁。

图1 Sarcopenia的病因汇总

早期有学者认为原发性Sarcopenia发病机制主要是由老年人机体内分泌环境对骨骼肌蛋白质合成、肌纤维再生以及骨骼肌卫星细胞的激活、增殖、分化等过程的支持减少所致[7]，此观点可解释与增龄性骨骼肌萎缩相关的肌肉萎缩，但不足以说明不同个体间的巨大差异。最新观点认为，体力活动不足以及机体营养不良是加速骨骼肌质量和肌力下降的主要原因[6]。其中短期（5天）的身体制动即可造成机体骨骼肌质量和力量下降，但短期制动对骨骼肌细胞脂质沉积、有氧代谢相关的线粒体酶活性等代谢因素的影响并不明显[8]。当出现长期（28天）制动时，机体骨骼肌蛋白质合成开始减少而引起骨骼肌萎缩的发生，此时骨骼肌蛋白降解途径可无显著变化[9]。天气变化（如寒冷）、疾病等常见原因所导致的活动不足可加速老年人骨骼肌萎缩的发生。另有研究发现，引起Sarcopenia的一个关键机制是骨骼肌出现合成代谢抵抗（anabolic resistance）：相对于年轻人而言，老年人骨骼肌细胞对必需氨基酸和肌肉负荷刺激产生的蛋白合成反应减少，骨骼肌细胞mTORC1（mechanistic target of rapamycin complex 1）信号通路活性降低，但此观点目前仍存在争议[10]。另有研究认为老年人在抗阻训练和摄入乳清蛋白初期，mTORC1信号通路激活程度高于年轻人，但在反复刺激后，老年人骨骼肌细胞mTORC1活性逐渐降低，而年轻人则略有升高[11]。以上两种不同结果可能与实验方案以及试验对象的不同有关，但老年人mTORC1信号通路异常可能是影响骨骼肌细胞合成代谢的重要原因。有趣的是，老年人基础mTORC1活性提高，而基础蛋白合成却无相应提高，可能与基础mTORC1活性提高导致的骨骼肌胰岛素抵抗相关，也可能随着年龄增长出现某种未知机制阻碍mTORC1信号通路对营养素或运动信号的转导[12]。

研究发现，高氧化应激与原发性Sarcopenia的发生相关（其中H2O2是产生Sarcopenia的关键氧化应激因素），而各种活性氧簇（ROS）堆积的原因尚未阐明，但NADPH氧化酶可促进老年人骨骼肌ROS堆积，而老年人体内过氧化氢酶以及谷胱甘肽过氧化物酶等抗氧化物减少也可能是Sarcopenia的病因之一。因此，老年人是否可通过适当补充抗氧化剂预防Sarcopenia也值得进一步研究[13]。Fan等人认为骨骼肌细胞需要通过适当刺激诱导自噬活性，并通过自噬过程改善细胞线粒体功能从而维持其质量[14]。所以，通过不同干预手段适当诱导自噬产生可能成为治疗Sarcopenia的潜在途径。

2 饮食与Sarcopenia的关系

饮食是人体获取机体新陈代谢和日常生活所需营养物质的一个主要环节，食物中的营养成分作为刺激机体合成代谢的关键因素已经得到充分认识。如何通过科学的饮食干预预防和治疗Sarcopenia目前尚不完全清楚，最近一项针对中国老年人群的调查研究发现老年男性日常饮食结构中蔬菜、水果以及牛奶比例增高，其Sarcopenia的发病率降低[15]，这可能与某些维生素和氨基酸对Sarcopenia具有改善作用有关。但这项研究未发现饮食结构与老年女性Sarcopenia发病率的直接联系[15]，其原因不明，可能与男女性独有的代谢特点相关。另有学者认为，充足的肉类蛋白摄入是早期防治Sarcopenia的有效手段，并推荐每周5天、每次113 g肉类食物（热量≈220 kcal；蛋白≈30 g）。大量研究也发现肉类中必需氨基酸、肌酸、肉碱以及共轭亚油酸对机体骨骼肌合成代谢均有促进作用[16]。Witard等通过让志愿者进行抗阻运动后进食不同剂量的乳清蛋白，发现20 g乳清蛋白就足以刺激骨骼肌产生最大程度的蛋白合成，而摄入大于20 g的乳清蛋白则会促进氨基酸氧化和尿素生成[17]，这说明蛋白摄入刺激骨骼肌合成代谢存在上限，可能与蛋白合成代谢通路上某种蛋白的表达量或活性对氨基酸刺激的反应达到极限相关，也可能是高浓度乳清蛋白激活细胞分解代谢所致。此外，研究发现限制老年小鼠热量摄入可降低Sarcopenia发病率，其原因可能是限制热量摄入改变老年小鼠行为学特点，使其变得更加活跃，从而导致骨骼肌细胞内已有蛋白质的高效利用[18]，这也说明运动是加强骨骼肌细胞合成代谢的有效手段。维生素D是一种可促进骨骼生长和机体维持矿物质稳态的固醇类衍生物，最新研究发现其在调控骨骼肌生长方面也发挥重要作用，机体缺乏维生素D可选择性引起Ⅱ型肌纤维萎缩；由于维生素D可通过抗氧化作用减少骨骼肌蛋白水解[19]，并且氧化应激是加速骨骼肌衰老的重要原因，所以维生素D的抗氧化作用可能延缓骨骼肌衰老凋亡，进而改善Sarcopenia。另外，抗氧化剂、Omega-3脂肪酸等调节细胞代谢的营养物质在改善Sarcopenia中的作用也逐渐为人们所认识[20]，但能否将其作为治疗手段，还需进一步研究。

3 运动与Sarcopenia的关系

运动已被证实可作为防治Sarcopenia的有效手段之一，其中抗阻运动可有效提升骨骼肌纤维的力量与质量。而有氧耐力运动则有利于保持和提高骨骼肌细胞的最大有氧能力[21]。因此，规律的运动训练或保持足够的身体活动是老年人长期预防、改善Sarcopenia的最经济、有效的方法。

3.1 抗阻运动

抗阻运动是一种常用的有效增肌方式，其增肌作用在老年人群同样适用。Fiatarone等人研究证实，给予90岁以上缺乏自理能力的老年人8周高强度渐进性抗阻运动后，受试者骨骼肌力量平均增加174%。其中，老年受试者大腿中段横截面积增加9%，步行速度增加48%，其机制主要是通过增加骨骼肌IIA和IIX快肌纤维[14，22]。可见即使某些老年人机体存在合成代谢抵抗，渐进式抗阻运动也是改善Sarcopenia的有效方法。研究认为，抗阻运动可减少血清IGF-1（胰岛素样生长因子1）水平，而当进行抗阻运动后其血清IGF-1浓度与骨骼肌质量呈负相关，因此推测抗阻运动促进老年人体内IGF-1在循环系统和骨骼肌组织之间的重新分布，从而增加老年人体骨骼肌的合成代谢[23]。目前认为抗阻运动是主要通过激活IGF-1下游蛋白mTORC1，进而磷酸化S6K1，4EBP1，eEF2等蛋白，最后启动蛋白质翻译与肽链延长过程[24]。IGF-1之外还存在多种可影响mTORC1活性的蛋白，而抗阻运动能否通过其他通路发挥作用有待研究。临床上认为影响抗阻运动效果的三个主要变量是强度、重复次数和速度，传统的高强度、慢节奏、多组数抗阻训练可增强肌肉力量和耐力，而高强度、快节奏力量训练则在增强骨骼肌力量和肌细胞功能活性方面更具优势[25]。Sarcopenia与骨骼肌细胞衰老引起的各种骨骼肌细胞代谢功能下降密切相关，因此，如何更好地调理衰老骨骼肌细胞各种代谢紊乱将是治疗Sarcopenia的关键。值得注意的是，抗阻运动在与肌酸、氨基酸等营养素结合使用后其增肌效果显著提高，在调控机制上两者是否存在协同作用目前尚不清楚[11，26]。

3.2 有氧运动

长期规律的有氧运动作为防治多种代谢性疾病的手段已得到广泛认可，其机理是通过对骨骼肌细胞不同代谢通路进行调控，从而改善机体代谢紊乱，而代谢紊乱可加速骨骼肌的衰老、凋亡，因此有氧运动相对抗阻运动虽无明显增肌作用，但可能是一种改善Sarcopenia的有效方法。最新研究发现，有氧运动可通过增强胰岛素信号通路（Akt/mTORC1）敏感性、增加小鼠骨骼肌细胞蛋白合成从而发挥抗萎缩作用，胰岛素抵抗是一种老年人骨骼肌细胞常见病理状态，可能与衰老骨骼肌细胞蛋白合成减少有关，有氧运动增强胰岛素敏感性在改善糖代谢的同时也可能促进衰老骨骼肌细胞的合成代谢[27]。由于线粒体在调控骨骼肌细胞能量代谢、信号通路以及凋亡中发挥关键作用，因此线粒体功能失调是加速骨骼肌衰老的一个重要因素[28]，长期低强度有氧运动不仅可通过增加PGC-1α表达促进健康线粒体的合成，还可通过线粒体自噬清除受损线粒体、减少ROS的堆积，延缓骨骼肌衰老[29]；但值得注意的是，高强度有氧运动（速度17.45m/min跑台运动至力竭）可诱导老龄小鼠骨骼肌细胞线粒体损伤并增加ROS与炎症因子堆积，从而加速小鼠骨骼肌衰老[28]。以上研究结果提示对有氧运动强度的控制是运动改善Sarcopenia的关键，过量有氧运动对老年人骨骼肌细胞代谢可能产生有害影响。另外，关于衰老骨骼肌细胞自噬变化目前仍存在争议，有研究认为骨骼肌细胞自噬过度激活是造成小鼠骨骼肌衰减的原因，而通过有氧运动可降低自噬活性，减少骨骼肌的过度消耗，但此研究未对自噬流状态进行检测，其结果有待进一步验证[30]。此外，有氧运动还可通过抗炎、减少脂肪浸润、增加毛细血管生成等方式延缓骨骼肌衰老[3]。由于有氧运动可产生多种代谢益处，并且强度低于抗阻运动，所以在老年Sarcopenia人群中可能拥有更广泛的适用性。

4 小结

Sarcopenia是一种与老年人自理能力与活动能力相关的疾病，严重危害老年人生命健康并增加老龄人口死亡率。由于目前缺乏有效的药物治疗Sarcopenia，进行饮食与运动干预成为现行为数不多的干预手段，因此如何科学安排饮食与运动将是一项重要研究课题。此外，针对饮食与运动调控衰老骨骼肌细胞代谢的深入研究，不仅有利于我们进一步探究Sarcopenia的发病机制，也为我们制定具有针对性的运动处方以及寻找新的治疗靶点提供有益的线索。

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2016.06.28

国家自然科学基金面上项目（31671237，31571220）

傅力，Email：lifu@tmu.edu.cn