口服新型凝血酶抑制剂与维生素K拮抗剂比较治疗急性静脉血栓栓塞的系统评价和Meta分析

孙虎，张莹，叶远征，左蕾

· 循证理论与实践·论著 ·

口服新型凝血酶抑制剂与维生素K拮抗剂比较治疗急性静脉血栓栓塞的系统评价和Meta分析

孙虎1，张莹2，叶远征3，左蕾1

目的系统评价新型口服凝血酶抑制剂与维生素K拮抗剂治疗急性静脉血栓栓塞的安全性及有效性，以期为临床急性静脉血栓栓塞治疗药物的选择提供证据。方法计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、WanFang Data、CBM、CNKI，查找有关口服新型凝血酶抑制剂与维生素K拮抗剂对急性静脉血栓栓塞患者治疗安全性与有效性的随机对照试验（RCT）。检索时限定义为建库至2016年3月。各结局指标采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。结果最终纳入7个RCT，共计29 932例患者。Meta分析结果显示：新型凝血酶抑制剂组静脉血栓复发率较维生素K拮抗剂组并未见明显差异（OR=0.93，95%CI：0.81～1.06，P=0.28）。新型凝血酶抑制剂组大出血发生率较维生素K拮抗剂组明显降低（OR=0.61，95%CI：0.50～0.75，P＜0.00001）。结论新型凝血酶抑制剂能够为急性静脉血栓栓塞患者提供较为良好的治疗效果，其安全性亦较高。但其对国内急性静脉血栓栓塞患者治疗效果的安全性与有效性尚需国内更多大样本量RCT加以验证。

新型凝血酶抑制剂；维生素K拮抗剂；急性静脉血栓栓塞；系统评价

急性静脉血栓栓塞，包括深静脉血栓栓塞及肺栓塞。调查显示，在心血管疾病发病率中，急性静脉血栓栓塞发生率高达0.3%，仅次于心肌梗死及卒中[1,2]。目前，临床中常用的抗血栓药物包括：维生素K拮抗剂、低分子肝素等，其中维生素K拮抗剂在临床中使用最为广泛[3]。随着新型口服凝血酶抑制剂的问世，凝血因子Ⅱa抑制剂（达比加群）、凝血因子Xa抑制剂（利伐沙班、依杜沙班等）被逐渐用于治疗急性静脉血栓栓塞[4]。目前，维生素K拮抗剂对急性静脉血栓栓塞的治疗效果已被证实，而新型口服凝血酶抑制剂对急性静脉血栓栓塞患者治疗的有效性及其安全性尚待评估。本文通过系统评价衡量新型口服凝血酶抑制剂与维生素K拮抗剂对急性静脉血栓栓塞治疗的安全性及有效性，以期为临床急性静脉血栓栓塞治疗药物的选择提供新的依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型随机对照试验（RCT），语种限中、英文。

1.1.2 研究对象年龄＞18岁，临床明确诊断为急性静脉血栓栓塞的患者，伴有下肢深静脉血栓或有肺栓塞症状的患者均可纳入。

1.1.3 干预措施试验组采用口服新型凝血酶抑制剂（如：利伐沙班、阿哌沙班、达比加群等）进行干预，对照组采用维生素K拮抗剂（如：华法林等）进行干预。

1.1.4 结局指标①静脉血栓复发率；②致命性肺栓塞发生率；③全因死亡率；④大出血发生率；⑤不良事件发生率。

1.1.5 排除标准①重复发表文献；②结果报告不全的文献；③学位论文、综述等其他文献。

1.2 检索策略计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、WanFang Data、CBM、CNKI，查找有关口服新型凝血酶抑制剂与维生素K拮抗剂对急性静脉血栓栓塞患者治疗安全性与有效性的随机对照试验（RCT）。检索时限定义为建库至2016年3月。采用主题词（MeSH）结合自由词进行检索。中文检索词包括口服、凝血酶抑制剂、急性静脉血栓、随机对照试验等，英文检索词包括oral、anticoagulants、venous thromboembolism、randomized controlled trial等。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。

框1 PubMed检索策略

1.3 文献筛选、资料提取与质量评价由2名作者严格按照纳入与排除标准筛选文献，如遇分歧则讨论解决或交由第三方协助裁定。采用自制的数据提取表提取资料。提取内容主要包括：①一般资料，包括文题、作者姓名、发表日期、研究类型等；②研究特征，包括研究对象的一般情况、试验组与对照组例数、平均年龄、性别、疾病类型等；③观察指标，包括静脉血栓复发率、致命性肺栓塞发生率、全因死亡率、大出血发生率、不良事件发生率。随后对纳入研究进行质量评价，采用Cochrane系统评价员手册5.1.0推荐的RCT的偏倚风险评估工具评价纳入研究的偏倚风险。评价内容包括：①随机方法；②分配隐藏；③患者与研究者盲法实施情况；④结果评估者盲法实施情况；⑤结果数据的完整性；⑥选择性报告研究结果；⑦有无其他偏倚来源。所有评价条目根据研究具体情况按“低风险”、“高风险”、“风险不清楚”进行评价。

1.4 统计分析各结局指标Meta分析采用RevMan 5.3软件进行。计数资料采用相对危险度（RR）或比值比（OR）作为效应量，以各效应量及其对应的95%可信区间（CI）表示结果。采用卡方检验（χ2检验）对各纳入研究间异质性进行评价，若各研究结果间无异质性（P＞0.1，I2＜50%），则选择固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在异质性（P≤0.1，I2≥50%），则选择随机效应模型进行Meta分析；如两组异质性过大且无法判断异质性来源时，则采用描述性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果根据检索策略初筛文献共计255篇，去除重复文献后剩余59篇，阅读题目及摘要初筛，剩余文献10篇，阅读全文复筛，剩余文献7篇，最终可纳入Meta分析文献7篇，共计29 932例患者。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究的基本特征与质量评价纳入研究的基本特征见表1，方法学质量评价结果见表2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 静脉血栓复发率所纳入6项RCT报告患者静脉血栓复发率（n=27 076），异质性检验结果显示，研究结果间无异质性（I2=0%，P=0.53），固定效应模型分析结果显示，新型凝血酶抑制剂组静脉血栓复发率较维生素K拮抗剂组并未见明显差异（OR=0.93，95%CI：0.81～1.06，P=0.28）（图2）。

表1 纳入研究的基本特征见表

表2 纳入研究的方法学质量评价

2.3.2 致命性肺栓塞发生率共4项RCT（n= 21 969）报告了患者致命性肺栓塞发生率。异质性检验结果显示，研究结果间无异质性（I2=0%，P=0.81），固定效应模型分析结果显示，新型凝血酶抑制剂组致命性肺栓塞发生率较维生素K拮抗剂组并未见明显差异（OR=1.31，95%CI：0.47～3.63，P=0.61）（图3）。

2.3.3 全因死亡率共7项RCT报告患者全因死亡率（n=29 932），异质性检验结果显示，研究结果间无异质性（I2=0%，P=0.75），固定效应模型分析结果显示，新型凝血酶抑制剂组全因死亡率较维生素K拮抗剂组未见明显差异（OR=0.97，95%CI：0.83～1.13，P=0.69）（图4）。

2.3.4 大出血发生率共7项RCT报告患者大出血发生率（n=29 932），异质性检验结果显示，研究结果间异质性较小（I2=45%，P=0.09），固定效应模型分析结果显示，新型凝血酶抑制剂组大出血发生率较维生素K拮抗剂组明显降低（OR=0.61，95%CI：0.50～0.75，P＜0.00001）（图5）。

2.3.5 不良事件发生率共7项RCT报告患者不良事件发生率（n=29 932），异质性检验结

图2 凝血酶抑制剂与维生素K拮抗剂对静脉血栓栓塞患者静脉血栓复发率影响的Meta分析

图3 凝血酶抑制剂与维生素K拮抗剂对静脉血栓栓塞患者致命性肺栓塞发生率影响的Meta分析

图4 凝血酶抑制剂与维生素K拮抗剂对静脉血栓栓塞患者全因死亡率影响的Meta分析

果显示，研究结果间异质性较小（I2=68%，P=0.004），固定效应模型分析结果显示，新型凝血酶抑制剂组不良事件发生率较维生素K拮抗剂组未见明显差异（OR=0.98，95%CI：0.95～1.00，P=0.1）（图6）。

图5 凝血酶抑制剂与维生素K拮抗剂对静脉血栓栓塞患者大出血发生率影响的Meta分析

图6 凝血酶抑制剂与维生素K拮抗剂对静脉血栓栓塞患者不良事件发生率影响的Meta分析

3 讨论

本系统评价结果显示，在有效性方面，新型凝血酶抑制剂组患者静脉血栓复发率、致命性肺栓塞发生率、全因死亡率与维生素K拮抗剂组相比均无明显统计学差异（P＞0.05）。在治疗安全性方面，虽然两组患者总体不良事件发生率未见明显统计学差异，但新型凝血酶抑制剂组大出血发生率较维生素K拮抗剂组明显降低（P＜0.05）。本系统评价中，4项研究采用凝血酶Xa抑制剂（阿哌沙班、利伐沙班、依杜沙班）进行干预，剩余3项研究采用凝血酶Ⅱa抑制剂（达比加群）进行干预。根据不同种类凝血酶抑制剂对Meta分析结果进行亚组分析，所得结果与总体合并结果相一致。

新型抗凝血酶抑制剂，具有口服生物利用度高、使用方便、药代动力学易于控制等诸多优点，在临床中主要用于预防静脉血栓形成及降低高危患者卒中和全身性栓塞的风险[7,8]。2012年11月，美国食品药品监督管理局已批准利伐沙班用于治疗肺栓塞，因其无需监测INR等实验室指标，得到了临床医生及患者的普遍认可[12]。本系统评价所纳入的7项RCT结果均显示，新型抗凝血酶抑制剂能够为急性静脉血栓栓塞患者患者提供华法林相似的治疗效果。而在大出血发生率方面，新型抗凝血酶抑制剂组患者大出血发生率较华法林组明显降低。然而，值得注意的是，本研究7项RCT所纳入的患者绝大部分来自于欧洲、美洲等地区，对亚洲地区，尤其是中国人群的研究较少。在国内研究中，Jiang等[13]对利伐沙班在国内健康老年患者药代动力学及药效动力学进行研究，结果显示利伐沙班能够安全用于国内老年患者，并证实性别对其代谢并无影响。而Wang等[14]对国内静脉血栓栓塞及肺栓塞患者分别给予利伐沙班或依诺肝素进行治疗，结果显示利伐沙班能够提供与依诺肝素相似的治疗效果，而其大出血发生率却明显低于依诺肝素组。

本系统评价共纳入7项研究，所有研究均采用随机分组设计及盲法，研究质量较高，但因研究地域等限制，尚存在以下局限性：①纳入研究患者大多数来自于欧洲、美洲等地区，对亚洲地区，尤其是中国患者研究较少，可能造成临床异质性的增加。②所纳入研究中，有4项研究采用凝血酶Xa抑制剂，剩余3项采用凝血酶Ⅱa抑制剂，虽然本系统评价根据药物种类进行亚组分析，但仍存在一定临床异质性。综上所述，新型凝血酶抑制剂能够为急性静脉血栓栓塞患者提供较为良好的治疗效果，其安全性亦较高。但其对国内急性静脉血栓栓塞患者治疗效果的安全性与有效性尚需国内更多大样本量的RCT加以验证。

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本文编辑：李胜，田国祥

Comparison of oral thrombin inhibitor and vitamin K antagonist in the treatment of acute venous thromboembolism: systematic review and meta-analysis

SUN Hu*, ZHANG Ying, YE Yuan-zheng, ZUO Lei.*Department of Respiratory Intensive Care Unit, First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi 830054, China.

ZUO Lei, E-mail: 18999124558@163.com

Objective To systematically evaluate the safety and efficacy of the new oral thrombin inhibitor and vitamin K antagonist in the treatment of acute venous thromboembolism, and to provide evidence for the choice of drugs for acute venous thromboembolism.MethodsA Randomized Controlled Trials (RCT) study of the efficacy and safety of oral thrombin inhibitors and vitamin K antagonists in patients with acute venous thromboembolism was searched for by PubMed, EMbase, The Cochrane Library, WanFang Data, CBM and CNKI. The retrieval time limit is defined as building the library to March 2016. Meta-analysis was performed using RevMan 5.3 software for each outcome.ResultsA total of 7 RCTs involving 29932 patients were included. The results of meta-analysis showed that: There is no significant difference of effect between oral thrombin inhibitor group and vitamin K antagonist group [OR=0.93, 95%CI (0.81, 1.06), P=0.28]. The incidence of major bleeding in the new thrombin inhibitor group was significantly lower than that in the vitamin K antagonist group [OR=0.61, 95%CI (0.50, 0.75), P＜0.00001].ConclusionNew thrombin inhibitors can provide a better therapeutic effect for patients with acute venous thromboembolism, and its safety is also higher. But its safety and efficacy of treatment in domestic patients with acute venous thromboembolism still need to be verified in domestic RCTs with more samples.

New oral thrombin inhibitor; Vitamin K antagonist; Acute venous thromboembolism; Systematic review

R543.6

A

1674-4055(2017)01-0014-05

1830054 乌鲁木齐,新疆医科大学第一附属医院RICU;2830054 乌鲁木齐,新疆医科大学第一附属医院呼吸二科;3830054 乌鲁木齐,新疆医科大学第一附属医院心功能科

左蕾,E-mail:18999124558@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.01.05