血管紧张素原基因T174M多态性与子痫前期发病风险相关性的Meta分析

贺艺，刘菊芳，龚青，李胜，黄静宇，翁鸿

· 循证理论与实践·论著 ·

血管紧张素原基因T174M多态性与子痫前期发病风险相关性的Meta分析

贺艺1，刘菊芳1，龚青2，李胜3,4，黄静宇3,4，翁鸿3,4

目的探讨血管紧张素原（AGT）基因T174M多态性与子痫前期发病风险的相关性。方法计算机检索PubMed、EMbase、CBM、CNKI和WanFang数据库，查找关于AGT基因T174M多态性与子痫前期发病风险相关性的病例-对照研究，检索时限均为建库至2016年4月。由2位评价员按照纳入与排除标准独立进行文献筛选、提取资料和方法学质量评价后，采用Stata 12.0软件进行Meta分析。结果最终纳入6个病例-对照研究，共包括692例患者和1789例健康对照。Meta分析结果显示，AGT基因T174M多态性与子痫前期发病风险无相关性（M vs. T：OR=1.06，95%CI：0.73～1.53；MM vs. TT：OR=0.79，95%CI：0.33～1.94；TM vs. TT：OR=1.12，95%CI：0.74～1.71；MM+TM vs. TT：OR=1.09，95%CI：0.72～1.65；MM vs. TM+TT：OR=0.79，95%CI：0.32～1.92）。亚组分析及敏感性分析结果与总体分析结果相似。结论AGT基因T174M多态性与子痫前期发病风险无相关性。鉴于纳入研究的数量限制，该结论尚需进一步验证。

血管紧张素原；基因多态性；子痫前期；妊娠期高血压；Meta分析

子痫前期是怀孕前血压正常的孕妇在妊娠20周以后出现高血压、蛋白尿，也称为先兆子痫，是妊娠期高血压疾病之一，为妊娠期特发性疾病，与母儿结局关系较为密切。子痫前期发病率为2.5%[1]，占围生期孕产妇死亡原因的6%[2]。子痫前期的确切发病机制目前仍不清楚。较多学者认为子痫前期有家族遗传倾向，是一种多基因遗传病，其中关于肾素-血管紧张素系统（RAS）基因的研究较多，但结果不甚一致。本研究全面检索了RAS中血管紧张素原（AGT）基因T174M基因多态性与子痫前期发病风险的病例-对照研究，采用Meta分析的方法进行定量综合评价[3]，旨在为子痫前期病因的研究提供循证参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准①研究对象为经临床明确诊断为子痫前期的患者：妊娠20周后出现收缩压≥140 mmHg和（或）舒张压≥90 mmHg（1 mmHg=0.133kPa），伴蛋白尿≥0.3 g/24 h或随机尿蛋白≥（+）；②暴露因素为AGT基因T174M突变；③结局指标为子痫前期的发病风险；④对照组为无高血压孕妇；⑤研究类型为病例对照研究；⑥文种限中英文。

1.1.2 排除标准研究数据不全者；研究对象非人类者；重复发表者。

1.2 检索策略计算机检索PubMed、Embase、CBM、CNKI和WanFang数据库，收集国内外关于AGT基因T174M多态性与子痫前期发病风险相关性的病例-对照研究，检索时限均为建库至2016年4月，同时追溯纳入研究的参考文献。中文检索词包括：血管紧张素原、AGT、多态性、子痫前期、先兆子痫、妊娠期高血压；英文检索词包括：angiotensinogen、AGT、polymorphism、preeclampsia、gestational hypertension。

1.3 文献筛选、数据提取及质量评价由两位研究者按照纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料和方法学质量评价。如遇分歧则由第三位研究者协助裁定。提取信息如下：①纳入研究的基本信息，包括第一作者姓名、发表年限、研究地点、种族、病例组和对照组突基因频率分布、对照组HWE（Hardy-Weinberg equilibrium）情况；②质量评价的关键要素。然后采用Newcastle-Ottawa Scale（NOS）工具[4-6]对纳入研究进行方法学质量评价。

1.4 统计分析采用Stata 12.0软件进行分析[7]。首先对纳入研究的对照组基因型进行HWE检验，若P≤0.05，则对照组基因型不符合HWE。然后分别计算五种遗传模型[8-11]：M vs. T、MM vs. TT、TM vs. TT、MM+TM vs. TT、MM vs. TM+TT。采用Cochrane Q值检验各研究间的异质性，对无统计学异质性（P＞0.10）的各研究结果采用固定效应模型进行Meta分析，对存在明显统计学异质性（P≤0.10）的各研究采用随机效应模型进行合并分析。异质性的大小采用I2来定量检测。并按照种族进行亚组分析。排除对照组不符合HWE的研究进行敏感性分析，验证结果的稳定性。采用OR值及95%CI为合并分析效应量，以α=0.05为Meta分析的检验水准。发表偏倚采用漏斗图和Egger线性回归法进行检测。

2 结果

2.1 文献检索结果初检出相关文献162篇，经逐层筛选后，最终纳入6篇文献[12-17]，共计6个病例-对照研究，共包括692例子痫前期患者和1789例无高血压孕妇。文献筛选流程及结果见图1。

2.2 纳入研究基本特征及质量评价纳入研究基本特征及质量评价结果见表1。

2.3 Meta分析结果整体人群Meta分析结果显示，AGT基因T174M多态性与子痫前期发病风险无相关性（M vs. T：OR=1.06，95%CI：0.73～1.53；MM vs. TT：OR=0.79，95%CI ：0.33～1.94；TM vs. TT：OR=1.12，95%CI：0.74～1.71；MM+TM vs. TT：OR=1.09，95%CI ：0.72～1.65；MM vs. TM+TT：OR=0.79，95%CI：0.32～1.92）（图2）。

2.4 亚组分析及敏感性分析结果基于种族的亚组分析结果与整体人群的Meta分析结果相似。基于排除对照组不符合HWE的研究进行敏感性分析的结果与总体人群结果也相近，提示本Meta分析结果的稳健性较好。亚组分析及敏感性分析结果见表2。

2.5 发表偏倚基于等位基因模型M vs. T结果的漏斗图（图3）较为对称，提示本研究可能不存在发表偏倚，Egger线性回归法也证实此点（P=0.46）。

3 讨论

图1 文献筛选流程及结果

表1 纳入研究基本特征

图2 等位基因模型Meta分析结果（M vs. T）

表2 总体、亚组级敏感性分析结果

图3 基于等位基因模型M vs. T的漏斗图

子痫前期是多因素疾病，且家族遗传倾向较为明显。RAS在机体血压调节中起着关键性作用，该系统包括AGT、肾素及血管紧张素转化酶。其中AGT基因M235T多态性与子痫前期的研究较为广泛，而T174M多态性与子痫前期的研究较少。因此本研究系统评价了当前关于AGT基因T174M多态性与子痫前期发病风险的相关研究，结果表明，AGT基因T174M多态性与子痫前期发病风险无相关性，基于种族的亚组分析结果与整体人群Meta分析结果相似，敏感性分析结果显示本Meta分析结果较为稳健。

本Meta分析全面、系统地检索了相关数据库，最终纳入6个病例-对照研究，共计692例子痫前期患者和1789例非妊娠期高血压对照。6项病例-对照研究中，3项是高加索人群，2项亚洲人群（其中我国汉族人群1项），1项非洲裔美国人群。由于纳入研究数量的限制，本Meta分析的样本量仍相对较小，因此，在一定程度上会影响本Meta分析的可信度，即由于样本量相对较小，不足以发现较小的效应量。

本研究也存在一定的局限性。首先，本Meta分析研究对象的种族较为广泛，而单一种族的研究数量较少，可能会有人群混杂因素影响本研究结果的可信度。第二，本研究采用的方法为Meta分析，属于二次分析，因此本研究的质量主要取决于纳入研究的整体质量[18-20]，这是二次分析不可避免的问题。第三，本研究的样本量相对较小，可能无法发现较小的效应量。第四，尽管发表偏倚检测结果显示本研究可能不存在发表偏倚，但由于纳入研究的数量限制，本Meta分析可能会存在一定的发表偏倚。最后，本Meta分析中部分基因模型结果的各研究间有中到高度的异质性，可能会使降低本研究结论的可信度。

综上所述，本Meat分析结果表明AGT基因T174M多态性与子痫前期发病风险无相关性。鉴于纳入研究数量限制，该结论尚需进一步开展大样本高质量的研究加以验证，以明确该基因多态性与疾病的关系。

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本文编辑：张超，姚雪莉

Correlation between polymorphism of angiotensinogen gene T174M and onset risk of preeclampsia: a Meta-analysis

HE Yi*, LIU Ju-fang, GONG Qing, LI Sheng, HUANG Jing-yu, WENG Hong.*Department of Obstetrics, Xianning Central Hospital & Tongji Xianning Hospital, Xianning 437100, China.

WENG Hong, E-mail: wengh92@163.com

Objective To investigate the correlation between polymorphism of angiotensinogen gene T174M (AGT gene T174M) and onset risk of preeclampsia.MethodsThe databases of PubMed, EMbase, CBM, CNKI and WanFang Database were retrieved with computer for searching the case-control studies on correlation between polymorphism of AGT gene T174M and onset risk of preeclampsia up to Apr. 2016. The literature was screened and data was extracted by 2 researchers independently according to inclusion and exclusion criteria, and after quality review on methodology the data was given a Meta-analysis by using Stata 12.0 software.ResultsThere were totally 6 case-control studies included involving 692 patients and 1789 health controls. The results of Meta-analysis showed that there was no correlation between polymorphism of AGT gene T174M and onset risk of preeclampsia (M vs. T: OR=1.06, 95%CI: 0.73～1.53; MM vs. TT: OR=0.79, 95%CI: 0.33～1.94; TM vs. TT: OR=1.12, 95%CI: 0.74～1.71; MM+TM vs. TT: OR=1.09, 95%CI: 0.72～1.65; MM vs. TM+TT: OR=0.79, 95%CI: 0.32～1.92). The results of sub-group analysis and sensitivity analysis were similar to those of total analysis.ConclusionThere is no correlation between polymorphism of AGT gene T174M and onset risk of preeclampsia. As the quantitative limitation of included studies, the conclusion is needed further verification.

Angiotensinogen; Gene polymorphism; Preeclampsia; Gestational hypertension; Meta-analysis

R4

A

1674-4055(2017)01-0010-04

1437100 咸宁,咸宁市中心医院&同济咸宁医院产科;2430071 武汉,武汉大学中南医院妇产科;3430071 武汉,武汉大学中南医院循证与转化医学中心;4430071 武汉,武汉大学循证与转化医学中心

翁鸿,E-mail:wengh92@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.01.04