脉管复康片治疗下肢动脉硬化性闭塞症疗效和安全性的系统评价

王学军，郭家龙，裴斌，赵宝明，洪一龙，曾宪涛

· 循证理论与实践·论著 ·

脉管复康片治疗下肢动脉硬化性闭塞症疗效和安全性的系统评价

王学军1，郭家龙2，裴斌3，赵宝明1，洪一龙1，曾宪涛4

目的评价脉管复康片治疗下肢动脉硬化性闭塞症（LASO）的疗效和安全性。方法计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2016年第2期）、CBM、CNKI、WanFang Data和VIP数据库，搜集使用脉管复康片治疗LASO患者的相关临床试验，检索时限均为从建库至2016年3月。由两名评价者独立进行筛选文献、提取资料和风险偏倚评价，然后采用ReMan 5.3软件绘制森林图，并系统评价各研究的结果。结果共纳入4个研究，共317例患者。结果表明，脉管复康片优于复方丹参片（总有效率：RR=1.27，95%CI：1.05～1.54），与通塞脉片（RR=1.25，95%CI：0.99～1.58）和寒痉汤联用微汗法（RR=0.83，95%CI：0.66～1.04）疗效相当，脉管复康片联合前列地尔优于单用前列地尔（RR=1.29，95%CI：1.05～1.60）。与其他治疗方案比较，单用或联用脉管复康片组能显著改善患者的临床症状和体征、血流流变学及踝肱指数等，均无严重不良反应发生。结论当前证据表明，与其他治疗方案相比，单用或联用脉管复康片能显著改善LASO患者的临床症状和体征。由于纳入研究的数量和质量的限制，该结论尚需进一步开展相关研究加以验证。

脉管复康片；下肢动脉硬化性闭塞症；系统评价；随机对照试验

下肢动脉硬化性闭塞症（l o w e r l i m b arteriosclerosis obliterans，LASO）是动脉粥样硬化累及下肢动脉导致动脉狭窄或闭塞而引起下肢缺血症状的慢性疾病，导致下肢动脉缺血最常见的病因，以累及大中动脉为主。男性多见，发病率约10%，且随着年龄的增长，其发病率逐渐增高，70岁以上人群的发病率达15%～20%[1,2]。高血脂、高血压、吸烟、糖尿病、肥胖等是LASO的高危因素[2-6]。LASO预后较差，有症状的LASO患者病死率较高。因此，对LASO的诊疗方案的探索具有重要意义。西医主要探索手术治疗，目的在于通过手术或血管腔内治疗方法，重建动脉通路[7-9]；而我国中西医结合工作的开展，对该疾病的治疗有较为突破性的进展，尤其是中医药对LASO的治疗有较为突出的贡献。脉管复康片具有抗凝、镇痛及抗炎的作用[10]，且为10个获国家保护延期的中药品种之一，临床应用较为广泛。当前国内已有较多学者研究了脉管复康片治疗LASO，但各研究的结果不甚一致，且目前尚无关于此主题的系统评价发表。再者，在2016年由中华医学会外科学分会血管外科学组发布的《下肢动脉硬化闭塞症诊治指南》中[11]，明确将脉管康复片作为了中医中药治疗的推荐用药，但未提供文献证据支持。系统评价是产生证据的最好方式之一[12]，因此本研究全面检索了当前国内外发表的关于脉管复康片治疗LASO的临床试验，进行严格的评价，以期为临床应用脉管复康片治疗LASO提供一定的参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准根据PICOS原则[13]，本文纳入标准如下。①研究类型：随机对照试验（RCT）或半随机对照试验（quasi-RCT），文中提及随机，分配隐藏和盲法不限；②研究对象：经临床和影像学明确诊断为LASO的患者；③干预措施：试验组为单用或联用脉管复康片，对照组为采用其他治疗方案，DLASO患者应进行常规抗糖尿病治疗（糖尿病教育、降糖药、降脂药及戒烟等）；④结局指标：总有效率、治愈率、血流流变学变化、踝肱指数、症状及体征改善、安全性指标、内皮细胞因子变化、股浅、足背动脉内径变化。排除重复发表的文献，球囊扩张术术后用药治疗，信息过少无法提取详细数据者。

1.2 文献检索计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2015年第10期）、CBM、CNKI、WanFang Data和VIP数据库，搜集使用脉管复康片治疗LASO患者的相关临床试验，检索时限均为从建库至2016年3月。英文检索词包括“MaiGuanFuKangPian”和“arteriosclerosis obliterans”；中文检索词包括“脉管复康片”、“动脉硬化闭塞症”和“动脉硬化性闭塞症”。文种限中英文。

1.3 文献筛选、资料提取和风险偏倚评价由2名评价者独立按照纳入和排除标准进行文献筛选和资料提取，如遇分歧，则讨论解决。文献管理采用NoteExpress软件，资料提取采用Excel软件。资料提取内容包括：第一作者姓名、发表年限、题目、出版物名称、样本量、研究对象的基本特征、试验组和对照组的具体干预措施、疗程、结局指标及风险偏倚评价的相关信息。采用Cochrane系统评价员手册5.1.0版本针对RCT的偏倚风险评估工具评价纳入研究的风险偏倚[14-19]。

1.4 统计分析采用RevMan 5.3软件进行统计分析[20]。计数资料采用相对危险度（RR）为效应分析统计量，连续型资料采用均数差（MD）为效应分析统计量，同时给出其95%可信区间（CI）。纳入研究间的异质性采用χ2检验进行检测（检验水准α=0.1），并结合I2值进行定量分析[21]。若纳入研究数量不足，无法进行Meta分析，则此时进行描述性分析，并采用森林图呈现各研究结果。

2 结果

2.1 文献检索结果初检共得到102篇文献，经逐层筛选后，最终纳入4篇文献[22-25]，均为中文文献。4个RCT共包括317例LASO患者。文献筛选流程及结果见图1。

2.2 纳入研究的基本特征纳入的4个研究中，有3个研究的试验组采用的是单用脉管复康片，对照组分别为复方丹参片[22]、通塞脉片[23]、寒痉汤联用微汗法[24]；1个研究[25]的试验组采用的是脉管复康片联合前列地尔，对照组为单用前列地尔；疗程为4周至8周。纳入研究的基本特征见表1。

2.3 纳入研究的风险偏倚评价4个研究中仅有1个研究[23]详细描述了随机序列的产生方法，其余均提及“随机”；1个研究[22]描述了采用双盲，均为描述是否采用分配隐藏。纳入研究的风险偏倚评价见表2。

2.4 结果

2.4.1 总有效率4个研究[22-25]报道了总有效率。1个研究[22]比较了脉管复康片与复方丹参片，结果显示，脉管复康片优于复方丹参片（总有效率：RR=1.27，95%CI：1.05～1.54）；1个研究[23]比较了脉管复康片与通塞脉片，结果显示，脉管复康片与通塞脉片的差异无统计学意义（RR=1.25，95%CI：0.99～1.58）；1个研究[25]比较了脉管复康片联合前列地尔注射液与单用前列地尔注射液，结果显示，脉管复康片联合前列地尔注射液优于单用前列地尔注射液（RR=1.29，95%CI：1.05～1.60）；1个研究[24]比较了脉管复康片与寒痉汤联用微汗法，结果显示，脉管复康片与寒痉汤连用微汗法的差异无统计学意义（RR=0.83，95%CI：0.66～1.04）（图2）。

图1 文献筛选流程及结果

表1 纳入研究的基本特征

表2 纳入研究的风险偏倚评价

2.4.2 治愈率2个研究[22,24]报道了治愈率。1个研究[22]比较了脉管复康片联合前列地尔注射液与单用前列地尔注射液，结果显示，两组差异无统计学意义（RR=3.00，95%CI：0.80～11.31）；1个研究[24]比较了脉管复康片与寒痉汤联用微汗法，结果显示，差异无统计学意义（RR=0.75，95%CI：0.20～2.83）（图2）。

2.4.3 血流流变学改善情况3个研究[22,23,25]报道了血流流变学改善情况。1个研究[22]报道了脉管复康片与复方丹参片的比较，脉管复康片组治疗后的高切黏度、低切黏度、RBC变形指数和RBC聚集指数的改善情况均显著优于复方丹参组（P＜0.05）；1个研究[23]报道了脉管复康片与通塞脉片的比较，脉管复康片组治疗后的全血比高切黏度、全血比低切黏度、全血还原高切黏度、全血还原低切黏度、血浆比黏度、红细胞压积、血沉和纤维蛋白原改善情况均显著优于通塞脉片组（P＜0.05）；1个研究[25]报道了脉管复康片联合前列地尔注射液与单用前列地尔注射液的比较，脉管复康片联合前列地尔注射液组治疗后血流峰值速度、血流量、股浅和足背动脉内径的改善情况显著优于单用前列地尔注射液组（P＜0.05）。

2.4.4 踝肱指数改善情况2个研究[22,23]报道了踝肱指数改善情况。1个研究[22]报道了脉管复康片与复方丹参片的比较，脉管复康片组治疗后的踝肱指数改善情况显著优于复方丹参片组（P＜＜0.01）；1个研究[23]报道了脉管复康片与通塞脉片的比较，脉管复康片组治疗后的踝肱指数改善情况显著优于通塞脉片组（P＜0.05）。

图2 总有效率和治愈率的森林图

2.4.5 症状及体征改善情况2个研究[22,23]报道了患者的症状及体征改善情况。1个研究[22]报道了脉管复康片与复方丹参片的比较，脉管复康片组治疗后的肢体疼痛、肢体怕冷、肢体麻木、间歇性跛行和酸胀情况均显著优于复方丹参片组（P＜0.05）；1个研究[23]报道了脉管复康片与通塞脉片的比较，脉管复康片组治疗后的肢体疼痛、肢体麻木、皮温变化和间歇性跛行的改善情况均优于通塞脉片组（P＜0.05），仅皮色变化两组差异无统计学意义。

2.4.6 内皮细胞因子变化1个研究[23]报道了内皮细胞因子的变化。该研究报道了脉管复康片与通塞脉片的比较，脉管复康片组治疗后的血浆6-Ke-to-PGF1α、一氧化氮、内皮素-1、血栓素B2的改善情况均优于通塞脉片组（P＜0.01）。

2.4.7 不良反应2个研究[22,24]描述了不良反应的发生情况。1个研究[22]结果表明，脉管复康片与复方丹参片两组治疗前后各项指标均无明显异常；1个研究[24]结果表明，脉管复康片与寒痉汤联用微汗法两组共出现1例轻微戴阳证（未说明是哪一组），经调整温阳潜阳，益肾固精等中药治疗方案调整后治愈，无急性心脑血管事件。

3 讨论

LASO是老年常见的慢性动脉缺血性疾病，是由众多危险因子损伤血管内皮细胞而发生的一系列炎症反应，其始动因素和中心环节是血管内皮细胞障碍，血管内皮细胞的生成不足和加速凋亡造成其功能低下，从而导致动脉粥样硬化的出现和脂质斑块的形成[26-28]；或微循环血管内皮增厚，导致管腔狭窄，合并微血栓形成，若血栓启动，则病情会突然加重，导致肢体出现不可逆性的缺血坏死[29]。

脉管复康片由丹参、鸡血藤、郁金、乳香和没药五味中药组成[10,30]。丹参活血祛瘀，具有降低血小板聚集，抗凝血，并抑制纤维细胞增殖，还可抑制细胞对炎症介质的释放[31]；鸡血藤补血活血，通经活络，其提取物并有一定的抗炎作用[32,33]；郁金具有行血活气的功效，其提取物有明显的抗炎、镇痛作用，镇痛作用可能与其参与抑制炎症反应机制有关[34]；乳香和没药有破血逐瘀、剔除络脉之瘀滞的功效，其提取物具有镇痛作用，且乳香和没药配伍可增强抗炎功效[35,36]。近年来有学者将脉管复康片用于多种临床疾病，例如LASO、硬皮病、慢性肾脏病、动静脉内瘘的早期并发症、下肢静脉皮肤病变等患者的治疗，其中对LASO患者治疗的研究相对较多，因此本研究针对该主题进行系统评价。结果显示，脉管复康片对LASO患者具有较好疗效，并显著改善患者肢体缺血症状，改善血液流变学指标。

本研究全面检索了当前国内外发表的关于脉管复康片治疗LASO患者疗效的临床试验，结果共纳入4个RCT，均为中文文献，共317例LASO患者。结果表明，在总有效率方面，脉管复康片优于复方丹参片，与通塞脉片和寒痉汤联用微汗法疗效相当；脉管复康片联合前列地尔优于单用前列地尔。在治愈率方面，脉管复康片联合前列地尔与单用前列地尔的差异无统计学意义，脉管复康片与寒痉汤联用微汗法的差异也无统计学意义。与复方丹参片、通塞脉片、前列地尔比较，单用或联用脉管复康片组能显著改善患者的临床症状和体征、血流流变学、踝肱指数及内皮细胞因子等，且均无严重不良反应发生。本系统评价的结果正好能够为2016年由中华医学会外科学分会血管外科学组发布的《下肢动脉硬化闭塞症诊治指南》[11]将脉管康复片作为推荐用药的循证评价证据。

近年来有学者[37]将脉管复康片用于糖尿病LASO患者介入术后的治疗，以常规西药（抗凝、抗血小板、降糖、降脂等药物）作为对照组，试验组在对照组的基础上加用脉管复康片。结果显示，脉管复康片组明显降低LASO患者介入术后半年间歇性跛行及静息痛发生率、和截肢率，提高踝肱指数。该研究提示脉管复康片除用于联用或单用治疗LASO患者外，还可用于LASO患者介入术后的治疗。

本研究也具有一定局限性。首先，由于当前研究数量的限制，尚不能确定脉管复康片用于治疗LASO患者的最优治疗方案，即单用或联合其他药物进行治疗孰优孰劣，这也是将来研究的方向。当前的证据仅表明，脉管复康片优于其他治疗措施，脉管复康片联合其他药物优于单用其他药物。其次，纳入研究的样本量均较小，统计效能均较低，使得结果的可信度降低[38]。第三，本文的对照组各异，因此不能进行Meta合并分析，只能使用定性的评价。最后，纳入研究的质量也有一定的局限性，仅有1个研究描述了随机序列的产生方法，1个研究描述了盲法。

总之，当前证据表明，与其他治疗方案相比，单用或联用脉管复康片能显著改善LASO患者的临床症状和体征。由于纳入研究的数量和质量的限制，该结论尚需进一步开展相关研究加以验证。

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本文编辑：张超，姚雪莉

Curative effect and safety of Maiguanfukang Pian in treatment of lower limb arteriosclerosis obliterans: a systematic review

WANG Xue-jun*, GUO Jia-long, PEI Bin, ZHAO Bao-ming, HONG Yi-long, ZENG Xiantao.*Department of Emergency, Beijing Electric Power Hospital, Beijing 100073, China.

Corresponding author: ZENG Xian-tao, E-mail: zengxiantao1128@163.com

Objective To review the curative effect and safety of Maiguanfukang Pian in treatment of lower limb arteriosclerosis obliterans (LASO).MethodsThe databases of PubMed, EMbase, Cochrane Library (2016.2), CBM, CNKI, WanFang Data and VIP Database were retrieved for collecting clinical trials related to treatment of LASO with Maiguanfukang Pian up to Mar. 2016. The literature was screened and data was extracted by 2 reviewers independently, and the forest plot was drawn by using ReMan 5.3 software and the results of included trials were reviewed systematically.ResultsThere were totally 4 trials included involving 317 patients. The results showed that curative effect of Maiguanfukang Pian was superior to that of Fufangdanshen Pian (total effective rate: RR=1.27, 95%CI: 1.05～1.54), and was the same as that of Tongsaimai Pian (RR=1.25, 95%CI: 0.99～1.58) and Hanjing Tang combining Slight sweating method (RR=0.83, 95%CI: 0.66～1.04). The curative effect of Maiguanfukang Pian combining alprostadil was superior to that of single alprostadil (RR=1.29, 95%CI: 1.05～1.60). Maiguanfukang Pian single or combining with other drugs could significantly relieve clinical symptoms and signs, and improve hemorrheology and ankle-brachial index without severe adverse reactions compared with other therapeutic schedules.ConclusionThe current evidence shows that Maiguanfukang Pian single or combining with other drugs can significantly relieve clinical symptoms and signs in with patients LASO. As the limitation of quantity and quality of included trials, further relevant studies are needed to confirm the conclusion.

Maiguanfukang Pian; Lower limb arteriosclerosis obliterans; Systematic review; Randomized controlled trials

R543.5

A

1674-4055(2017)01-0019-04

1100073 北京,北京电力医院急诊科;2442000 十堰,十堰市太和医院(湖北医药学院附属医院)胸心大血管外科;3441000襄阳,襄阳市第一人民医院(湖北医药学院附属襄阳医院)骨科;4430071武汉,武汉大学中南医院循证与转化医学中心

曾宪涛,E-mail:zengxiantao1128@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.01.06