临床药师参与1例伏立康唑片剂过敏的病例分析

顾永丽+陈元娜+叶晓芬+金美玲+蔡映云+吕迁洲

摘 要 1例72岁老年男性因肺曲霉感染入院，住院期间给予伏立康唑（威凡；首日400 mg，ivgtt，q12h；维持200 mg，ivgtt，q12h）抗真菌治疗，症状好转后出院，并予以伏立康唑片（威凡；200 mg，po，bid）序贯治疗。口服伏立康唑片期间患者反复出现发热，伴腹部肌肉痉挛性疼痛，而使用注射用伏立康唑时并无不适症状。结合患者用药情况，并追问患者病史，临床药师考虑上述症状是伏立康唑片剂中的辅料引起的过敏反应，故建议患者换用与伏立康唑片剂中辅料基本不同的泊沙康唑口服混悬液序贯治疗。一周后，电话随访患者，病情控制平稳，未出现类似过敏症状。

关键词 伏立康唑 过敏反应 临床药师

中图分类号：R978.5 文献标识码：C 文章编号：1006-1533（2017）01-0069-03

Clinical pharmacist-participating analysis of a case of voriconazole tablet allergy

GU Yongli1*， CHEN Yuanna2， YE Xiaofen3** JIN Meiling4 CAI Yingyun3， LV Qianzhou3（1. Department of Pharmacy， the First Peoples Hospital of Lianyungang City， Lianyungang 222022， China； 2. Department of Pharmacy， the Second Hospital of Yinzhou District， Ningbo 315040， China； 3. Department of Pharmacy， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China； 4. Department of Respiratory Diseases， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT A 72 years old man was hospitalized due to pulmonary aspergillosis and was administered with 400 mg of voriconazole， ivgtt， q12h at the first day and then 200 mg， ivgtt， q12h for antifungal treatment during hospitalization， and voriconazole tablets were orally taken （200 mg， po， bid） for sequential treatment after he was discharged from the hospital. Recurrent fever with abdominal muscle spastic pain emerged during the oral administration of voriconazole tablets but not during the voriconazole for injection. Clinical pharmacist considered that the above symptoms were the allergic reactions caused by the accessories in voriconazole tablets based on the medical history of the patient and then suggested to use posaconazole oral suspension with different accessories instead of voriconazole tablets for sequential treatment. A week later， the patient was followed up by telephone and his condition was improved without adverse drug reactions.

KEY WORDS voriconazole； allergic reactions； clinical pharmacist

制剂辅料是指生产药品和调配处方时所用的赋形剂和附加剂，其功能除赋形外，还能保持或增加活性成分的稳定性和生物利用度[1]。辅料是非活性的，既不影响主药药理作用的发挥，又不与处方中其他组分或容器发生不良相互作用。因此，一出现药物不良反应，人们往往将其归于活性成分[2]。在临床治疗过程中，药物辅料引起的过敏反应往往容易被忽视，故临床药师在参与临床过程中不仅要关注药理学问题，还要关注可能由药物制剂因素引起的问题。本文通过报道1例由伏立康唑片剂中辅料引发过敏反应的病例，探讨临床药师在该类患者药学监护中应发挥的作用。

1 病例摘要

患者，男性，72岁。身高172 cm，体重73 kg。患者因“反复发热、咳嗽、咳痰2月余，加重10 d”入院。患者2月前因受涼后出现发热、畏寒、咳嗽、咳痰等症状，2月16日于复旦大学附属中山医院就诊，给予莫西沙星、头孢唑肟抗感染治疗效果不佳，且肺部CT显示两上肺多发空洞，临床考虑合并曲霉感染，加用伏立康唑（威凡；首日400 mg，ivgtt，q12h；维持200 mg，ivgtt，q12h）抗真菌治疗后症状好转，2月23日患者出院，并予以伏立康唑片（威凡；200 mg，po，bid）序贯治疗。

3月11日患者门诊随访，咳嗽咳痰症状未完全改善，查GM试验阳性，嘱继续给予伏立康唑片抗真菌治疗。口服3 d后患者出现发热，体温38.5 ℃左右，持续数小时后可自行消退，伴腹部肌肉痉挛性阵痛。电话主治医生后，医生与临床药师联系，临床药师怀疑可能是伏立康唑片引起的过敏反应，医生同意临床药师观点，嘱停用伏立康唑片。停药后未予特殊处理，第2天患者腹部肌肉痉挛症状消失，第3天体温消退。此后未再出现类似症状。医生将抗真菌药物调整为伊曲康唑胶囊（200 mg， po， bid）。患者诉服用伊曲康唑胶囊后出现乏力、胃纳减退，且近来咳嗽、咳痰增多，活动后气喘加重。为进一步诊治，患者于4月18日再次收住入院。

患者既往有高血压病史20年，服用缬沙坦氨氯地平片（1片，po，qd），血压控制可。有糖尿病病史3年，服用西格列汀（100 mg，po，qd）、二甲双胍片（0.5 g，po，bid），血糖控制可。哮喘病史30年，未长期规范治疗。目前予噻托溴铵喷雾剂（2.5 μg/吸，2吸，qd），倍氯米松福莫特罗气雾剂（100 μg /4.5 μg，2吸，bid）治疗。吸烟史：30年，60包年，戒烟4年。

入院查体：体温36.9 ℃，心率72次/min，呼吸20次/min，血压110/70 mmHg，双肺叩诊清音，听诊双下肺呼吸音略粗。入院诊断：①肺曲霉病；②ACOS；③高血压病；④2型糖尿病

2 药师分析与建议

患者在服用伏立康唑片后出现发热，伴腹部肌肉痉挛性疼痛，停药后症状可缓解，但在使用注射用伏立康唑时却并未出现不适症状。临床医生考虑有可能药物过敏，但患者之前用伏立康唑针剂并不过敏，因此依然很疑惑。临床药师也高度怀疑是伏立康唑片引起的过敏反应，但是也还存有疑惑。追问患者病史后临床药师基本肯定了患者这一症状是伏立康唑片剂的过敏反应。首先，患者诉在2月26日，即开始口服伏立康唑片的第3天也发生过类似症状，因当时检查发现WBC 12.7×109/L，N% 72.3%，CRP >90 mg/L，医生考虑可能伴发细菌感染。停用伏立康唑片，并给予莫西沙星和头孢唑肟抗感染治疗，2 d后患者体温消退，腹部症状消失，故未予重视。其次，患者在2月9日急诊留观期间静脉滴注甲氧氯普胺后，曾发生严重的胸闷气促、寒战，并伴有低氧血症，考虑为甲氧氯普胺引发的过敏性休克。这可能导致患者机体处于高敏状态[3]，更容易发生药物过敏反应。根据药物不良反应关联性评价方法[4]：患者症状的出现与药物使用时间相关；停药后症状缓解；再次使用症状再现；综上，可判定患者的上述症状“很有可能”是伏立康唑片剂引起的不良反应。

患者使用注射用伏立康唑并未发生过敏反应，而使用片剂却出现过敏，分析发生该反应的主要原因可能为两种剂型所用的辅料不同[5]，患者可能对伏立康唑片中的某种辅料发生了过敏反应。伏立康唑片（生产企业：辉瑞制药有限公司）中的辅料主要为：乳糖，预胶化淀粉，交联羧甲基钠，聚维酮，硬脂酸镁和含羟丙基甲基纤维素，二氧化钛，乳糖和三醋酸甘油酯的薄膜衣层。而注射用伏立康唑（生产企业：辉瑞制药有限公司）是一种白色的冻干粉末，其中的辅料成分主要为：磺丁基醚β-环糊精钠。两者辅料完全不同。虽然辅料是惰性的，相对安全，但目前临床上也不乏发生由辅料引起过敏反应的报道[6]。该患者也很可能对片剂中的某种辅料过敏。

由于肺曲霉病的抗真菌疗程至少为6个月[7]，该患者还未达到治疗疗程。根据2015年的欧洲《慢性肺曲霉病：理论基础和临床诊治指南》[8]，建议医生给予患者泊沙康唑口服混悬液（200 mg，po，tid）序贯治疗。考虑患者有辅料过敏史，临床药师查阅了泊沙康唑口服混悬液的辅料，主要含人造樱桃味纯净水、枸橼酸一水物、丙三醇、液体葡萄糖、聚山梨醇酯80、西甲硅油、苯甲酸钠（E211）、枸橼酸钠二水物、二氧化钛（E171）、黄原胶[9]。基本与伏立康唑片剂不同，故对于本患者使用是相对安全的。但其中聚山梨酯80、丙三醇、苯甲酸钠（E211）也有引起过敏的报道[6]，在患者使用时仍需密切关注用药后的症状。患者在住院期间开始口服泊沙康唑混悬液，临床药师给予了密切监护，并未出现过敏症状，顺利出院。

3 随访与结果

一周后，电话随访患者，患者诉口服泊沙康唑混悬液后未出现类似发热、腹部痉挛等症状，患者病情控制也相对平稳。

4 总结

对于一个药物，临床医生往往关注主药成分，关注药理学因素，常常忽略药剂学方面的因素。而作为药师，我们学过全面的药学知识，包括药理学、药剂学、药物经济学等。要全面的看待一个药物制剂，除了药理学的因素，还需要关注药剂学因素导致的一系列问题。用自己全面的药学知识，为临床解疑答惑，在临床团队中发挥药师的特长。

参考文献

[1] 喻亮宇， 谭桂山. 中国药典2010年版药用辅料标准浅析[J]. 中南药学， 2013， 11（12）： 958-960.

[2] 王莹， 马瑶. 常见药用辅料引起的不良反应案例概述[J].中国医药指南， 2013， 11（23）： 380-382.

[3] 丁力. 高敏状态下药物的连带过敏反应7例报告[J]. 中国防痨杂志， 2004， 26（增刊）： 72.

[4] 魏晶， 王瑜歆. 药品不良反应报告因果关系评价方法概述[J]. 中国药物警戒， 2011， 8（10）： 600-603.

[5] Voriconazole Tablets and Voriconazole for injection[EB/OL].[2016-11-13]. http：//www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_ docs/label/2002/21266lbl.pdf.

[6] 王莹， 马瑶. 常见药用辅料引起的不良反应案例概述[J].中国医药指南， 2013， 11（23）： 380-382.

[7] 郭宪立， 宋宁， 刘跃. 2015慢性肺曲霉菌病诊断和治疗临床指南解读[J]. 临床荟萃， 2016， 31（3）： 325-331.

[8] Denning DW， Cadranel J， Beigelman-Aubry C， et al. Chronic pulmonary aspergillosis： rationale and clinical guidelines for diagnosis and management[J]. Eur Respir J， 2016， 47（1）： 45-68.

[9] 泊沙康唑口服混懸液说明书[EB/OL]. （2013-07-18）[2016-11-13]. http：//www.msdchina.com.cn/ SiteCollectionDocuments/nkf.pdf.