临床药师参与制定1例乙肝病毒携带者合并晚期肺腺癌的治疗方案

陈元娜+叶晓芬+顾宇彤+蔡映云+吕迁洲

摘 要 1例62岁中老年男性因“咳嗽、咳痰2年余，胸痛10 d”入院，诊断右肺腺癌晚期。临床医生拟给予PP方案（培美曲塞二钠0.8 g d1+顺铂130 mg d1）化疗。药师发现患者为HBsAg阳性患者（乙肝小三阳），考虑到化疗可能会导致乙肝病毒再激活，建议在化疗同时予以抗乙肝病毒治疗，根据抗病毒药物的特点，建议选用耐药性低的恩替卡韦。医生采纳了临床药师的建议，化疗期间及出院后口服恩替卡韦（0.5 mg，qd）。最终患者顺利完成化疗，随访肝功能正常。

关键词 乙肝病毒 化疗 临床药师

中图分类号：R512.62 文献标识码：C 文章编号：1006-1533（2016）23-0076-03

Clinical pharmacist involved in treatment of a patient with hepatitis B virus and advanced lung adenocarcinoma

CHEN Yuanna1*， YE Xiaofen2**， GU Yutong3， CAI Yingyun2， LV Qianzhou2（1. The Health Clinical Pharmacist Training Base of the Former Ministry， Zhongshan Hospital， Fudan University； 2. Pharmaceutical Preparation Section， Zhongshan Hospital， Fudan University； 3. Department of Respiratory Medicine， Zhongshan Hospital， Fudan University； Shanghai 200032， China）

ABSTRACT A 62-year-old man was hospitalized due to cough and sputum for more than 2 years and chest pain 10 days. According to the pathological results of bronchoscopic biopsy， right lung adenocarcinoma was clearly diagnosed. The clinician intended to give the patient chemotherapy of PP regimen （pemetrexed disodium 0.8 g d1 + cisplatin 130 mg d1）. The pharmacist， considering the patient was a HBV carrier and chemotherapy may lead to HBV reactivation， recommended to give anti-HBV therapy during the whole chemotherapy by consulting literature. According to the characteristics of anti-HBV drugs， entecavir was preferred. The clinician adopted this suggestion and prescribed entecavir （0.5 mg， po， qd）. Finally， the patient successfully completed chemotherapy and was discharged.

KEY WORDS hepatitis B virus； chemotherapy； clinical pharmacist

我国是乙肝病毒（HBV）感染大国，2006年全国人群乙肝血清流行病学调查显示，1～59岁人群乙肝表面抗原（HBsAg）携带率为7.18%，乙肝病毒携带者约9 300万人[1]。肿瘤化疗可能引起HBV再激活，这是实体肿瘤化学治疗引起肝功能损害重要原因之一[2]。因此， HBsAg阳性患者，应用细胞毒性药物治疗时应预防性抗乙肝病毒治疗。目前国内关于肺癌化疗后乙肝再激活的报道较少，临床上对于肺癌合并乙肝患者在化疗前是否需要使用抗病毒治疗也未引起广泛重视。本文就一例肺癌合并HBV感染的患者是否需要抗病毒治疗进行讨论，旨在引起临床医生对此类患者抗病毒治疗的重视。

1 病史摘要

患者，男性，62岁，身高1.75 m，体重62.5 kg，体表面积1.76 m2。

因“咳嗽、咳痰2年余，胸痛10 d”就诊。辅助检查血常规、尿常规、粪便常规、肝肾功能及电解质、血沉、超敏CRP未见明显异常；肿瘤标志物示癌胚抗原196.3 ng/ml；糖类抗原125 110.6 U/ml；细胞角蛋白19片段 11.6 ng/ml；乙肝五项检查：乙肝表面抗原（+）3 172 COI ，乙肝病毒e抗体（+）0.003 COI ，乙肝病毒核心抗体（+）0.005 COI ；乙肝病毒DNA：6.51×103 IU/ml。胸部增强CT：右肺下叶MT伴节段性不张；两肺散在炎症伴转移；两肺门及纵隔淋巴结肿大；右侧胸腔少量积液；骨全身显像核医学：顶骨放射性轻度浓聚灶；头颅增强DWI MRI ：老年脑，脑内未见占位性病变；部分副鼻窦轻度炎症。6月17日行支气管镜检查，刷检病理报告：（右肺下叶后基底段）见少量癌疑细胞，待酶标助诊。补充报告：（右肺下叶后基底段）免疫组化示为肺腺癌（细胞少，分散），请结合临床。免疫组化（2016-N11243）： 16S22947-001：ALK（克隆号D5F3，Ventana）（-），ALK-N（-），CK7（+）， EGFR-E746（-），EGFR-L858（-），Ki-67（10%阳性），P63（-），TTF-1（+）。诊断为：原发性支气管肺癌（右下肺腺癌 T3N2M1a（肺） Ⅳ期 PS0分）。确诊后，拟次日行PP方案（培美曲塞二钠0.8 g d1+顺铂130 mg d1）化疗，同时予以叶酸、维生素B12、地塞米松、多拉司琼等辅助治疗。

2 药师的分析及建议

患者目前明确肺腺癌晚期，首选化疗，方案选择培美曲塞联合顺铂。药师发现患者为乙肝小三阳，HBV DNA为6.51×103 IU/ml，肝功能正常。这是一个特殊患者的化疗，引起了药师的关注。对于乙肝病毒携带者，化疗可能会导致乙肝病毒再激活，主要原因如下：①有研究显示接受化疗和放化疗的患者会增加HBV再激活的风险[3-5]，可能与化疗药物的细胞毒作用造成B淋巴细胞和T淋巴细胞持久耗竭，并造成细胞毒性T细胞介导的特异性反应的启动有关[6]；也可能与化疗药物的使用，引起肿瘤坏死因子-α释放增加产生的基因多态性导致HBV复制有关[7]。②培美曲塞联合顺铂的化疗方案，其预处理过程需要口服糖皮质激素（如使用培美曲塞前一天、给药当天和给药后一天连续3 d口服地塞米松4 mg，bid）。糖皮质激素的联合使用会使得HBV再激活的风险更加增大，这可能是由于HBV基因组中的糖皮质激素反应元件激发了病毒复制和转录活性导致[8]。《2014年慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识》[9]建议：HBsAg阳性患者应用免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗时，即使HBV DNA低于检测下限且ALT正常，也应在治疗前开始应用核苷酸类似物（NAs）预防性治疗。目前多项研究表明，有HBV再激活风险的患者进行预防性抗病毒治疗能够获益[10]。

考虑到患者化疗的风险，药师建议在化疗同时予以抗乙肝病毒治疗。

抗乙肝病毒治疗的药物主要为核苷酸类似物（NAs）和干扰素。NAs常用的有拉米夫定、恩替卡韦、替诺福韦酯、阿德福韦酯等。因拉米夫定有出现抗病毒药物耐药性突变体的风险，优选恩替卡韦或替诺福韦。鉴于骨髓抑制效应，应避免使用干扰素-α。美国肝病研究学会（AASLD）颁布的2009年指南[11]建议：对于预期治疗持续时间较短（≤12个月）血清HBV DNA位于基线水平以下，可应用拉米夫定或替比夫定，对于预期治疗持续时间较长者优选恩替卡韦或替诺福韦；对HBV DNA基线水平低于2 000 U/ml的患者，应在化疗或免疫抑制治疗完成后继续抗病毒治疗6个月，HBV DNA基线水平较高（>2 000 U/ml）的患者，应继续进行治疗直到他们如同免疫功能正常患者一样达到治疗终点为止。对于本例患者，初始HBV DNA检测为6.51×103 IU/ml，药师建议选用恩替卡韦预防性抗病毒治疗，且治疗应持续直至达到治疗性终点。

与医师进行交流讨论后，同意上述观点，并于当日开始给予抗乙肝病毒治疗方案：恩替卡韦片0.5 mg，po，qd。

3 随访与结果

患者于6月24日顺利完成pp方案化疗，并于当日出院。嘱其出院后继续服用恩替卡韦，并于出院后每周两次随访血常规，每周1次随访肝肾功能。

4 总结

这是1例由于病人的特点导致的药物治疗矛盾。即一例晚期肺腺癌患者需要化疗，但患者是乙肝病毒携带者，化疗可能导致乙肝病毒再激活，引起肝炎活动。临床药师对药学问题有着较高的敏感性，及时发现这一治疗矛盾。通过检索文献并与医师沟通，解决了这一药物治疗矛盾，共同为患者制定了合理的治疗方案。

参考文献

[1] Liang XF， Bi SL， Yang WZ， et al. Epidemiological serosurvey of hepatitis B in China-declining HBV prevalence due to hepatitis B vaccination[J]. Vaccine， 2009， 27（47）： 6550-6557.

[2] Lalazar G， Rund D， Shouval D. Screening， prevention and treatment of viral hepatitis B reactivation in patients with haematological malignancies[J]. Br J Haematol， 2007， 136（5）： 699-712.

[3] Cheng JC， Liu MC， Tsai SY. et al. Unexpectedly frequent hepatitis B reactivation by chemoradiation in postgastrectomy patients[J]. Cancer， 2004， 101（9）： 2126-2133.

[4] Kim MK， Ahn JH， Kim SB， et al. Hepatitis B reactivation during adjuvant anthracycline-based chemotherapy in patients with breast cancer： a single institutions experience[J]. Korean J Intern Med， 2007， 22（4）： 237-243.

[5] Yeo W， Chan PK， Zhong S， et al. Frequency of hepatitis B virus reactivation in cancer patients undergoing cytotoxic chemotherapy： a prospective study of 626 patients with identification of risk factors[J]. J Med Virol， 2000， 62（3）： 299-307.

[6] Lazdina U， AlheimM， Nystrom J， et al. Priming of cytotoxic T cell responses to exogenous hepatitis B virus core antigen is B cell dependent[J]. J Gen Virol， 2003， 84（Pt 1）： 139-146.

[7] 张天成. 肿瘤坏死因子-α在消化疾病发生与治疗中的新认识[J]. 中华消化志， 2009， 29（5）： 355-358.

[8] Chou CK， Wang LH， Lin HM， et al. Glucocorticoid stimulates hepatitis B viral gene expression in cultured human hepatoma cells[J]. Hepatology， 1992， 16（1）： 13-18.

[9] 慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家委员会. 慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识： 2014年更新[J]. 中国肝脏病杂志（电子版）， 2014， 6（1）： 77-83.

[10] Loomba R， Rowley A， Wesley R， et al. Systematic review： the effect of preventive lamivudine on hepatitis B reactivation during chemotherapy[J]. Ann Intern Med， 2008， 148（7）： 519-528.

[11] Lok AS， McMahon BJ. Chronic hepatitis B： update 2009[J]. Hepatology， 2009， 50（3）： 661-662.