多囊卵巢综合征与胰岛素抵抗及胰岛素受体基因多态性的关系

蒋天从 易建平 韩宝生 戚桂杰

华北理工大学附属唐山市妇幼保健院 河北唐山 063000

多囊卵巢综合征与胰岛素抵抗及胰岛素受体基因多态性的关系

蒋天从 易建平 韩宝生 戚桂杰

华北理工大学附属唐山市妇幼保健院 河北唐山 063000

多囊卵巢综合征 胰岛素受体 基因多态性 胰岛素抵抗

多囊卵巢综合征(polycysticovariansyndrome，PCOS)是育龄期妇女最常见的内分泌紊乱疾病，有研究表明，绝经前妇女的PCOS患病率达6%～10%[1]。PCOS的特点是慢性不排卵和睾酮的升高[2,3]，而慢性不排卵、高雄激素血症对育龄期妇女的心理、经济均产生了不良影响[4]。近年来，PCOS及其并发症的产生和预防引起了医学界的重视。胰岛素抵抗(IR)可能成为该疾病发病的一个不可忽视的因素。有学者指出胰岛素受体(INSR)基因的多态性会引起严重的IR的遗传综合征[5]。IR与PCOS及INSR基因多态性的关系值得进一步研究。

1 多囊卵巢综合征

1.1PCOS的特征PCOS是一种复杂的、病因不明确的异质性疾病。PCOS以停止排卵为主要特征，此外还有月经不调、闭经、痤疮、多毛症、IR、2型糖尿病和高胆固醇等特点[6]。据估计，PCOS患者中50%～90% 有明显的IR[7]。有研究显示，因排卵障碍不孕的患者中有70%患有PCOS，而多毛症患者中超过75%患有PCOS[7]。PCOS患者的受孕率有所下降，而自然流产及妊娠期糖尿病、子宫内膜癌、代谢综合征等的患病率有所增加[8]。有研究表明PCOS的患者经过治疗后，IR好转，其他内分泌、生殖方面的障碍也将有一定改善[9]。PCOS的病因很多，其中包括基因-基因、基因-环境的相互作用。经过大量研究发现，PCOS有家族性，在姐妹中发病率大约在51%～66%，一级亲属中发病率约为51%[10]。然而，PCOS的发病机制尚未完全明确。

1.2PCOS与IR有学者[11]对刚果患PCOS的妇女进行研究，计算稳态胰岛素评价指数(HOMA-IR)后，发现有39.3%的妇女都患有IR。也有学者[12]通过横断面研究对63名伊朗PCOS患者进行空腹血糖和空腹胰岛素检测，结果显示PCOS患者与脂质异常、IR均有密切联系[12]。Carmina等[13]对美国、意大利和日本的PCOS妇女分别进行研究，发现三个国家PCOS妇女的胰岛素释放试验值都明显高于对照组，IR的发生率在68%～76%之间。有学者发现，IR在肥胖与非肥胖的PCOS患者中普遍存在，二者联系并非因为肥胖[14]。有研究表明PCOS的患者经过治疗后，IR好转，患者使用胰岛素增敏剂后，PCOS临床症状减轻[15]。因此，IR可能是PCOS发病的病理生理基础[16]。PCOS患者的IR可能增加糖耐量异常和非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)的患病风险。

2 INSR及其基因

2.1INSR与INSR基因INSR存在于细胞的表面，介导胰岛素(INS)作用于靶细胞。它是一种跨膜二聚体糖蛋白受体，介导磷脂酰肌醇-3激酶和有丝分裂激活蛋白途径[17]。INSR是由2α2β亚基组成的异四聚体，α亚基位于膜外，β亚基为跨膜结构，含13个酪氨酸残基，有激酶活性[18]，在受体后信号转导起关键作用。

它们都通过二硫化物连接。α亚基是与INSR结合区域，β亚基又称“催化亚基”。其结构区域中的酪氨酸激酶(TK)活性区有酪氨酸蛋白激酶活性，且受胰岛素调节[18]。胰岛素与α亚单位结合后，信号再通过β传导到了膜内。

INSR基因位于19号染色体短臂的13.3和13.2之间，具体位于7112255碱基对7294000碱基对之间,如图1。有120000bp长，包含22个外显子和21个内含子。胰岛素受体基因外显子1-11编码INSR的α亚基，外显子12-22编码INSR的β亚基。

图1 胰岛素受体基因在19号染色体的位置

2.2INSR基因多态性 基因多态性分为：DNA片段长度多态性(FLP)、DNA重复序列的多态性(RSP)、单核苷酸多态性(SNP)，SNP是其中最常见的。SNP是DNA中单一碱基对的变异，即A、T、C、G的改变。人基因突变数据库(HGMD)显示：在INSR基因编码区和非编码区已经出现了123种不同的突变(包括错义突变、丢失、插入、剪切位点的突变等)。有学者[19]对INSR基因22个外显子进行DNA序列单碱基的筛选，发现多个内含子两侧的外显子发生SNP。

2.3INSR基因多态性与IR关系 多种疾病的IR状态是由于INSR基因存在多态性，如肥胖和非胰岛素依赖性糖尿病等[20]。MehrnooshKhodaeian等[21]发现INSR基因rs1799816位点多态性与2型糖尿病有关。ZhuAN等[22]研究结果显示在INSRrs2059806与2型糖尿病肾病及IR有关。

INSR的基因突变可造成胰岛素结合受损及胰岛素信号传导障碍，从而导致严重的遗传性IR，如多诺霍综合征、Rabson-Mendenhall综合征等。其中A型胰岛素抵抗综合征(TAIRS)就是因为INSR突变、受体后异常所致的极度IR。INSR基因多态性会影响蛋白质的合成从而影响INSR的产生或损害INSR的正常功能，使得INSR数量减少或功能缺陷，扰乱细胞胰岛素信号通路的触发。这导致即使血液有胰岛素的存在，也没有功能受体与之结合，即不能对细胞和组织产生影响。严重的IR削弱对血糖的摄取作用，甚至导致糖尿病。INSR基因外显子17-21编码INSR的酪氨酸蛋白激酶域。INSR基因外显子17rs1799817位点的突变会导致INSR缺陷或功能不全，从而影响酪氨酸激酶域的INSR自身磷酸化，可能有发生IR和高胰岛素血症[23]的潜在风险。迄今为止，由INSR多态性导致的INSR信号的缺陷被认为是IR发病的主要机制之一[16]。

3 INSR基因多态性与PCOS发病的关系

PCOS是一种多基因遗传病，全基因组关联研究(GWAS)已确认INSR基因是中国人[24,25]及欧洲人[26]共同的易感基因。迄今为止，人们已经对INSR基因SNP与PCOS关系，进行了一系列的研究。

3.1INSR基因rs1799817位点与PCOS的关系INSR基因His1085(rs1799817)位于INSR基因外显子17上。1994年Conway等[27]对英国人进行病例-对照研究发现INSR基因与PCOS并无明显关系。在之后的20多年中人们对INSR基因外显子17的研究集中在rs1799817位点，且至少有20篇文献对该位点进行研究。

对于INSR基因rs1799817位点多态性与PCOS易感性的关系仍然未达到统一。Bagheri等[28]分别对韩国、伊朗、阿塞拜疆、土耳其妇女的INSR基因rs1799817位点SNP检测发现该位点与PCOS无相关性。而姚瑶等[15]对INSR基因进行PCR-SSCP分析，测序发现rs1799817位点突变；C/T单核酸多态性表现与PCOS患者的发病有密切关系。

有学者根据身体质量指数(BMI)进行亚组分析发现：BMI不同，rs1799817位点多态性对PCOS的易感性可能不同，该位点多态性可能与非肥胖患者发病机制有关。印存思等[19]进行研究发现在非肥胖亚组中rs1799817位点多态性与PCOS相关性更明显，这与陈子江等[29]的观点是一致的。SiegelS等[30]认为对于消瘦的妇女，INSR基因是PCOS的易感基因。Mukherjee等[31]发现C/T多态性与消瘦妇女的PCOS有关，与IR和高雄激素血症有关，进一步证明了不同BMI患者，PCOS发病机理可能有差异。

也有学者认为基因型CC可能与IR有关。Mutib等[32]对伊拉克妇女进行检测，发现84名PCOS妇女中CC基因型频率更高，CC基因的妇女IR和血脂指标也更高。Gangopadhyay等[18]的研究显示rs1799817的CC、CT表型与PCOS有关，C等位基因的患者表现出更严重的IR。

3.2INSR基因rs2059806位点与PCOS的关系INSR基因rs2059806位于INSR基因外显子8上。现发现6篇该位点与PCOS关系的文献，但结果均未发现与PCOS的联系。

1996年Talbot等[33]对INSR基因进行分子扫描发现：rs2059806位点与PCOS无明显关系。Bagheri等[28]、Ranjzad等[34]和Ramezai等[35]对伊朗人群，Lee等[36]对韩国人群研究发现：rs2059806位点与PCOS无关。Mahmoudi等[37]虽然发现在伊朗人群中该位点与PCOS无关，但基因型NN患者的胰岛素水平更低，基因型NN可作为低胰岛素的标志。

3.3INSR基因其他位点SNP与PCOS的关系Chen等[24]及Shi等[25]通过全基因组关联研究(GWAS)对中国人群rs2059807多态性分析发现该位点可能增加了PCOS易感性。有学者对包括以上文献在内的4篇文献进行分析结果显示：rs2059807多态性可能是增加了PCOS易感性[38]。

Lee等[36]对134名PCOS患者和100名健康女性进行分析发现在韩国人群中+143485G>C(r2252673)位点与PCOS无关。Goodarzi等[16]对白种人中4个INSR基因位点进行分析发现4个位点与PCOS均有易感性，其中包括r2252673。杜静等[39]对山东大学附属生殖医院就诊的224名PCOS患者和192名对照组进行INSR基因的r2252673基因型分析，发现该位点与PCOS有关。

4 前景与展望

由此可见，PCOS及INSR基因多态性与IR均密不可分。而INSR基因多态性与PCOS的关系尚不明确。LouwersYV等[40]研究发现北欧血统的PCOS患者基因变异位点与中国患者相同。PCOS在不同地域、不同民族的人们中可能存在共同的遗传风险。有学者发现中国PCOS患者更易出现闭经、雄激素升高，且患代谢方面并发症的风险更高[40]。遗传风险的差异可能造成了不同地域和民族表型的区别。此外，造成结果不同的还有样本大小、选择的标准等。为了进一步明确和寻找不同人群的特定基因，使研究的临床价值更大，仍然需要在不同地域和种族之间进行扩大样本的研究。

对胰岛素信号传导路径有影响的基因进行研究将有助于PCOS病因学的研究。若通过基因检测找到与PCOS相关的基因，PCOS患者将能够早诊断、早治疗，并且减少并发症的发生。不同种族及地域都需要对胰岛素信号传导路径相关的候选基因进行更多的研究从而找到与PCOS病因相关候选基因，为PCOS的诊疗提供思路。

[1]GoodarziMO,DumesicDA,ChazenbalkG,etal.Polycysticovarysyndromeovarysyndrome:etiology,pathogenesisanddiagnosis[J].NatRevEndocrinol,2011,7:219-231

[2]RosenfieldRL.ThePolycysticOvaryMorphology-polycysticovarysyndromespectrum[J].JPediatrAdolescGynecol,2015,28(6):412-419

[3]DumesicDA,OberfieldSE,Stener-VictorinE,etal.Scientificstatementonthediagnosticcriteria,epidemiology,pathophysiology,andmoleculargeneticsofpolycysticovarysyndrome[J].EndocrRev,2015,36(5):487-525

[4]ShaftiV,ShahbaziS.Comparingsexualfunctionandqualityoflifeinpolycysticovarysyndromeandhealthywomen[J].JFamilyReprodHealth,2016,10(2):92-98

[5]AlzahraniAS,ZouM,BaiteiEY,etal.Molecularcharacterizationofanovelp.R118Cmutationintheinsulinreceptorgenefrompatientswithsevereinsulinresistance[J].ClinEndocrinol(Oxf),2012,76(4):540-547

[6]AzzizR,CarminaE,ChenZ,etal.Polycysticovarysyndrome[J].NatRevDisPrimers,2016,11(2):1-18

[7]KaracaZ,AcmazB,AcmazG,etal.Routinescreeningforcushing'ssyndromeisnotrequiredinpatientspresentingwithhirsutism[J].EurJEndocrinol,2013, 168(3):379-384

[8]SawadaM,MasuyamaH,HayataK,etal.Pregnancycomplicationsandglucoseintoleranceinwomenwithpolycysticovarysyndrome[J].EndocrJ,2015,62(11):1017-1023

[9]BasiosG,TrakakisE,ChreliasCh,etal.Theimpactofmetformintreatmentonadiponectinandresistinlevelsinwomenwithpolycysticovarysyndrome:aprospectiveclinicalstudy[J].GynecolEndocrinol,2015,31(2):136-140

[10]JonesMR,GoodarziMO.Geneticdeterminantsofpolycysticovarysyndrome:progressandfuturedirections[J].FertilSteril,2016,106(1):25-32

[11]AmisiC,MputuL,MbolokoE,etal.BiologicalinsulinresistanceinCongolesewomanwithpolycysticovarysyndrome(PCOS)[J].GynecolObstetFertil,2013,41(12):707-710

[12]Ebrahimi-MamaghaniM,Saghafi-AslM,PirouzpanahS,etal.Associationofinsulinresistancewithlipidprofile,metabolicsyndrome,andhormonalaberrationsinoverweightorobesewomenwithpolycysticovarysyndrome[J].JHealthPopulNutr,2015,33(1):157-167

[13]ECarmina,TKoyama,LChang,etal.Doesethnicityinfluencetheprevalenceofadrenalhyperandrogenismandinsulinresistanceinpolycysticovarysyndrome?[J].AmericanJournalofObstetricsGynecology,1992,167(6):1807-1812

[14]GreenwoodEA,PaschLA,ShinkaiK,etal.Putativeroleforinsulinresistanceindepressionriskinpolycysticovarysyndrome[J].FertilSteril,2015,104(3):707-714

[15] 姚 瑶,范 俊,夏宝国,等.多囊卵巢综合征患者胰岛素受体基因外显子17的多态性研究[J].现代生物医学进展,2014,14(6):1113-1116

[16]GoodarziMO,LouwersYV,TaylorKD,etal.Replicationofassociationofanovelinsulinreceptorgenepolymorphismwithpolycysticovarysyndrome[J].FertilSteril,2011, 95(5):1736-1741

[17] 陈子江,刘嘉茵.多囊卵巢综合征-基础与临床[M].北京:人民卫生出版社,2009.50-51

[18]GangopadhyayS,AgrawalN,BatraA.Single-nucleotidepolymorphismonexon17ofinsulinreceptorgeneinfluencesinsulinresistanceinPCOS:apilotstudyonNorthIndianWomen[J].BiochemicalGenetics,2015,12:23-25

[19] 印存思,潘维君,高 超,等.胰岛素受体基因酪氨酸激酶区单核苷酸多态性与多囊卵巢综合征的相关性[J].重庆医学,2014,43(16):2002-2005

[20]SokhiJ,SikkaR,RainaP,etal.AssociationofgeneticvariantsinINS(rs689),INSR(rs1799816)andPP1G.G(rs1799999)withtype2diabetes(T2D):acase-controlstudyinthreeethnicgroupsfromNorth-WestIndia[J].MolGenetGenomics,2016,291(1):205-216

[21]MehrnooshKhodaeian,SamanehEnayati,OzraTabatabaei-Malazy,etal.Associationbetweengeneticvariantsanddiabetesmellitusiniranianpopulations:asystematicreviewofobservationalstudies[J].JournalofDiabetesResearch,2015,2015:21

[22]ZhuAN,YangXX,SunMY,etal.AssociationsbetweenINSRandMTORpolymorphismsintype2diabetesmellitusanddiabeticnephropathyinaNortheastChineseHanpopulation[J].GenetMolRes,2015,14(1):1808-1818

[23]IoannidisA,IkonomiE,DimouNL,etal.Polymorphismsoftheinsulinreceptorandtheinsulinreceptorsubstratesgenesinpolycysticovarysyndrome:AMendelianrandomizationmeta-analysis[J].MolGenetMetab,2010,99(2):174-183

[24]ChenZJ,ZhaoH,HeL,etal.Genome-wideassociationstudyidentifiessusceptibilitylociforpolycysticovarysyndromeonchromosome2p16.3, 2p21and9q33.3[J].NatureGenetics, 2011,43(1):55-59

[25]ShiY,ZhaoH,CaoY,etal.Genome-wideassociationstudyidentifieseightnewrisklociforpolycysticovarysyndrome[J].NatureGenetics,2012,44(9):1020-1025

[26]BrowerMA,JonesMR,RotterJI,etal.Furtherinvestigationineuropeansofsusceptibilityvariantsforpolycysticovarysyndromediscoveredingenome-wideassociationstudiesofChineseindividuals[J].JClinEndocrinolMetab,2015,100(1):182-186

[27]ConwayGS,AveyC,RumsbyG.Thetyrosinekinasedomainoftheinsulinreceptorgeneisnormalinwomenwithhyperinsulinaemiaandpolycysticovarysyndrome[J].HumReprod,1994,9(9):1681-1683

[28]MortezaBagheri,IsaAbdi-Rad,NimaHosseini-Jazani,etal.AnAssociationStudybetweenINSR/NsiI(rs2059806)andINSR/PmlI(rs1799817)SNPsinWomenwithPolycysticOvarySyndromefromWestAzerbaijanProvince[J].Iran.JReprodInfertil,2015,16(2): 109-112

[29]ChenZJ,ShiYH,ZhaoYR,etal.Correlationbetweensinglenucleotidepolymorphismofinsulinreceptorgenewithpolycysticovarysyndrome[J].ZhongHuaFuChanKeZaZhi,2004,39:582-585

[30]SiegelS,FutterweitW,DaviesTF,etal.AC/Tsinglenucleotidepolymorphismatthetyrosinekinasedomainoftheinsulinreceptorgeneisassociatedwithpolycysticovarysyndromegenes[J].FertilSteril,2002,78:1240-1243

[31]MukherjeeS,ShaikhN,KhavaleS,etal.Geneticvariationinexon17ofINSRisassociatedwithinsulinresistanceandhyperandrogenemiaamongleanIndianwomenwithpolycysticovarysyndrome[J].EurJEndocrinol,2009,160:855-862

[32]TMutibM,BHamdanF,RAl-SalihiA.INSRgenevariationisassociatedwithdecreasedinsulinsensitivityinIraqiwomenwithPCOs[J].IranJReprodMed,2014,12(7):499-506

[33]TalbotJA,BicknellEJ,RajkhowaM,etal.Molecularscanningoftheinsulinreceptorgeneinwomenwithpolycysticovariansyndrome[J].JClinEndocrinolMetab,1996,81(5):1979-1983

[34]RanjzadF,MahmoudiT,IraniShemiraniA,etal.Acommonvariantintheadiponectingeneandpolycysticovarysyndromerisk[J].MolBiolRep,2012,39(3):2313-2319

[35]RamezaniTehraniF,DaneshpourM,HashemiS,etal.Relationshipbetweenpolymorphismofinsulinreceptorgene,andadiponectingenewithPCOS[J].IranJReprodMed,2013,11(3):185-194

[36]LeeEJ,OhB,LeeJY,etal.AnovelsinglenucleotidepolymorphismofINSRgeneforpolycysticovarysyndrome[J].FertilSteril,2008,89(5):1213-1220

[37]MahmoudiT,Majidzadeh-AK,FarahaniH,etal.AssociationofvitaminDreceptorgenevariantswithpolycysticovarysyndrome:Acasecontrolstudy[J].IntJReprodBiomed,2015,13(12):793-800

[38]ChunFeng,Ping-PingLv,Tian-TianYu,etal.TheAssociationbetweenPolymorphismofINSRandPolycysticOvarySyndrome:AMeta-Analysis[J].IntJMolSci,2015,16(2): 2403-2425

[39] 杜 静.基于病例-对照和家系的INSR基因与多囊卵巢综合征的相关性研究[D]:济南：山东大学医学院,2014

[40]LouwersYV,StolkL,UitterlindenAG,etal.Cross-ethnicmeta-analysisofgeneticvariantsforpolycysticovarysyndrome[J].JClinEndocrinolMetab,2013,98(12):2006-2012

(2016-08-31 收稿)(库雪飞 编辑)

蒋天从(1990-)，女，硕士研究生。研究方向：妇科内分泌。

易建平。

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A

2095-2694(2017)01-080-5